jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2024-8-1-88-99jsms-1023Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСвязь экспрессии BMI-1 и ROR1 с клинико-морфологическими параметрами и течением люминального рака молочной железыCorrelation of BMI-1 and ROR1 expression with clinical and morphological parameters and the course of luminal breast cancerhttps://orcid.org/0000-0001-9472-017XТаракановаВ. О.TarakanovaV. О.

Тараканова  Валерия  Олеговна –  младший  научный  сотрудник; ассистент   кафедры онкологии

Scopus Author ID: 869234

634009,  г.  Томск,  пер.  Кооперативный, 5

Valeriia O. Tarakanova – Junior Researcher; Assistant, Department of Oncology

Scopus Author ID: 869234

5, Kooperativny str., Tomsk, 634009

valeria.ssmu@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1909-1681КрахмальН. В.Krakhmal’N. V.

Крахмаль  Надежда  Валерьевна – канд.  мед .  наук, доцент,  старший  научный  сотрудник   отделения общей и  молекулярной  патологии; доцент кафедры патологической  анатомии

Researcher ID: S-3799-2016

Scopus Author ID: 56678622400

634009,  г.  Томск,  пер.  Кооперативный, 5

Nadezhda V. Krakhmal’  – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology; Associate Professor, Department of Pathological Anatomy

Researcher ID: S-3799-2016

Scopus Author ID: 56678622400

5, Kooperativny str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-0562-3878БабышкинаН. Н.BabyshkinaN. N.

Бабышкина  Наталия  Николаевна – д-р  мед.  наук, старший  научный  сотрудник  лаборатории молекулярной   онкологии   и  иммунологии;  доцент кафедры   биохимии  и  молекулярной  биологии  с курсом клинической   лабораторной  диагностики

Scopus Author ID: 26641099700

Researcher ID: A-7526-2012

634009,  г.  Томск,  пер.  Кооперативный, 5

Nataliya N. Babyshkina – Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology and Immunology; Associate Professor, Department of Biochemistry and Molecular Biology with a course of Laboratory Diagnostics

Scopus Author ID: 26641099700

Researcher ID: A-7526-2012

5, Kooperativny str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-1195-4008ВторушинС. В.VtorushinS. V.

Вторушин  Сергей   Владимирович – д-р   мед .  наук, руководитель отделения   общей  и  молекулярной   патологии; профессор   кафедры   патологической анатомии

Researcher ID: S-3789-2016

Scopus Author ID: 26654562300

634009,  г.  Томск,  пер.  Кооперативный, 5

Sergey V. Vtorushin  – Dr. Sci. (Med.), Head, Department of General and Molecular Pathology; Professor, Department of Pathological Anatomy

Researcher ID: S-3789-2016

Scopus Author ID: 26654562300

5, Kooperativny str., Tomsk, 634009

НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian Federation202403042024018899Copyright © Тараканова В.О., Крахмаль Н.В., Бабышкина Н.Н., Вторушин С.В., 20242024Тараканова В.О., Крахмаль Н.В., Бабышкина Н.Н., Вторушин С.В.Tarakanova V.О., Krakhmal’ N.V., Babyshkina N.N., Vtorushin S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/1023Введение

Введение. Люминальный рак молочной железы ( РМЖ) занимает наибольшую долю в структуре всего молекулярного ландшафта данного заболевания. На фоне проводимого, чаще всего гормонального , лечения у части пациентов развивается прогрессия заболевания, что диктует поиск новых молекулярных предикторов.

Цель исследования

Цель исследования. Изучить клинико-морфологические особенности заболевания в зависимости от экспрессии BMI-1 и ROR1 в первичной опухоли у больных с люминальным раком молочной железы на фоне терапии ингибиторами ароматазы.

Материалы и методы

Материалы и методы . В исследование были включены 80 пациенток с T1-2N0-1M0 стадиями первично - операбельного РМЖ в возрасте 62.1 ± 8.1 года. Изучалась ткань первичной опухоли методом иммуногистохимии . Применяли антитела к ROR1 и BMI-1. Оценивалось наличие и степень выраженности иммунного окрашивания , процент позитивно окрашенных опухолевых клеток. Экспрессионные параметры исследуемых маркеров оценивались в связи с различными клинико- патологическими параметрами заболевания .

Результаты

Результаты. 70 пациенток имели люминальный А подтип, 10 пациенток – люминальный В/HER2-отрицательный субтип. Позитивная экспрессия BMI-1 наблюдалась в 64 % случаев , экспрессия ROR1 встречалась реже и составила 24 %. При нарастании степени злокачественности опухоли (grade) увеличивается число случаев с позитивной экспрессией фактора ROR1 ( p < 0.05). Уровень пролиферативной активности опухоли (Ki67) коррелировал с позитивной экспрессией ROR1 ( ρ = 0.312, p = 0.03) и BMI-1 ( ρ = 0.310, p < 0.031). При наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов экспрессия обоих показателей была достоверно выше . Возникновение отдаленных метастазов сопряжено с высокими уровнем экспрессии BMI-1 клетками первичной опухоли ( p < 0.05).

Заключение

Заключение. Проведенное исследование отчетливо демонстрирует взаимосвязь протеинов ROR1 и BMI-1 с клинико-патологическими параметрами первичной опухоли и течением заболевания при люминальных молекулярных подтипах рака молочной железы.

Introduction

Introduction. Luminal breast cancer (BC) occupies the largest proportion in the structure of the entire molecular landscape of this disease. During the ongoing treatment, most often hormone therapy, in part of patients, the disease progression develops, which makes necessary the search for new molecular predictors.

Aim of the research

Aim of the research. To study the clinical and morphological features of the disease depending on BMI-1 and ROR1 expression in the primary tumor in luminal breast cancer patients during aromatase inhibitors therapy.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 80 patients with T1-2N0-1M0 operable primary breast cancer at the age of 62.1 ± 8.1 years. The primary tumor tissue was studied using immunohistochemistry. Antibodies to ROR1 and BMI-1 were used. The presence and degree of immunostaining, and the percentage of positively stained tumor cells were assessed. The expression parameters of the studied markers were assessed in relation to various clinical and pathological data of the disease.

Results

Results. 70 patients had the luminal A subtype, 10 patients had the luminal B/HER2-negative subtype. Positive BMI-1 expression was observed in 64% of cases, ROR1 expression was less common and amounted to 24%. As tumor grade increases, the number of cases with positive ROR1 expression increases ( p < 0.05). The level of proliferative activity (Ki67) correlated with positive ROR1 expression ( ρ = 0.312, p = 0.03) and BMI-1 ( ρ = 0.310, p < 0.031). In presence of metastases to regional lymph nodes, the expression of both markers was significantly higher. The occurrence of distant metastases is associated with high levels of BMI-1 expression by primary tumor cells ( p < 0.05).

Conclusion

Conclusion. The study clearly demonstrates the correlation of ROR1 and BMI-1 proteins with the clinical and morphological parameters of the primary tumor and the course of the disease in luminal subtypes of breast cancer.

рак молочной железыBMI-1ROR1иммуногистохимияbreast cancerBMI-1ROR1immunohistochemistryReferencesLiu Y., Yang H., Chen T. et al. Silencing of receptor tyrosine kinase ROR1 inhibits tumor-cell proliferation via PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in lung adenocarcinoma // PloS one. 2015;10(5):e0127092. DOI: 10.1371/journal.pone.0127092.Liu Y., Yang H., Chen T. et al. Silencing of receptor tyrosine kinase ROR1 inhibits tumor-cell proliferation via PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in lung adenocarcinoma // PloS one. 2015;10(5):e0127092. DOI: 10.1371/journal.pone.0127092.Chien H.P., Ueng S.H., Chen S.C. et al. Expression of ROR1 has prognostic significance in triple negative breast cancer // Virchows Archiv. 2016;468(5):589-595. DOI: 10.1007/s00428-016-1911-3.Chien H.P., Ueng S.H., Chen S.C. et al. Expression of ROR1 has prognostic significance in triple negative breast cancer // Virchows Archiv. 2016;468(5):589-595. DOI: 10.1007/s00428-016-1911-3.Zhang S., Cui B., Lai H. et al. Ovarian cancer stem cells express ROR1, which can be targeted for anticancer-stem-cell therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2014;111(48):17266-17271. DOI: 10.1073/pnas.1419599111.Zhang S., Cui B., Lai H. et al. Ovarian cancer stem cells express ROR1, which can be targeted for anticancer-stem-cell therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2014;111(48):17266-17271. DOI: 10.1073/pnas.1419599111.Dave H., Anver M.R., Butcher D.O. et al. Restricted cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia suggests targetability with therapeutic monoclonal antibodies // PloS One. 2012;7(12):e52655. DOI: 10.1371/journal.pone.0052655.Dave H., Anver M.R., Butcher D.O. et al. Restricted cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia suggests targetability with therapeutic monoclonal antibodies // PloS One. 2012;7(12):e52655. DOI: 10.1371/journal.pone.0052655.Hamilton G., Rath B., Klameth L., Hochmair M. Receptor tyrosine kinase expression of circulating tumor cells in small cell lung cancer // Oncoscience. 2015;2(7):629-634. DOI: 10.18632/oncoscience.179.Hamilton G., Rath B., Klameth L., Hochmair M. Receptor tyrosine kinase expression of circulating tumor cells in small cell lung cancer // Oncoscience. 2015;2(7):629-634. DOI: 10.18632/oncoscience.179.Karachaliou N., Gimenez-Capitan A., Drozdowskyj A. et al. ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer patients with the EGFR T790M mutation // Transl. Lung Cancer Res. 2014;3(3):122-130. DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.03.02.Karachaliou N., Gimenez-Capitan A., Drozdowskyj A. et al. ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer patients with the EGFR T790M mutation // Transl. Lung Cancer Res. 2014;3(3):122-130. DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.03.02.Hudecek M., Schmitt T.M., Baskar S. et al. The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor // Blood. 2010;116(22):4532-4541. DOI: 10.1182/blood-2010-05-283309.Hudecek M., Schmitt T.M., Baskar S. et al. The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor // Blood. 2010;116(22):4532-4541. DOI: 10.1182/blood-2010-05-283309.Baskar S., Kwong K.Y., Hofer T. et al. Unique cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in human B-cell chronic lymphocytic leukemia // Clin. Cancer Res. 2008;14(2):396-404. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1823.Baskar S., Kwong K.Y., Hofer T. et al. Unique cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in human B-cell chronic lymphocytic leukemia // Clin. Cancer Res. 2008;14(2):396-404. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1823.Balakrishnan A., Goodpaster T., Randolph-Habecker J. et al. Analysis of ROR1 protein expression in human cancer and normal tissues // Clin. Cancer Res. 2017;23(12):3061-3071. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2083.Balakrishnan A., Goodpaster T., Randolph-Habecker J. et al. Analysis of ROR1 protein expression in human cancer and normal tissues // Clin. Cancer Res. 2017;23(12):3061-3071. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2083.Li C., Wang S., Xing Z. et al. A ROR1-HER3-lncRNA signalling axis modulates the Hippo-YAP pathway to regulate bone metastasis // Nat. Cell Biol. 2017;19(2):106-119. DOI: 10.1038/ncb3464.Li C., Wang S., Xing Z. et al. A ROR1-HER3-lncRNA signalling axis modulates the Hippo-YAP pathway to regulate bone metastasis // Nat. Cell Biol. 2017;19(2):106-119. DOI: 10.1038/ncb3464.Pandey G., Borcherding N., Kolb R. et al. ROR1 potentiates FGFR signaling in basal-like breast cancer // Cancers (Basel). 2019;11(5):718. DOI: 10.3390/cancers11050718.Pandey G., Borcherding N., Kolb R. et al. ROR1 potentiates FGFR signaling in basal-like breast cancer // Cancers (Basel). 2019;11(5):718. DOI: 10.3390/cancers11050718.Hasan M.K., Widhopf G.F. 2nd, Zhang S. et al. Wnt5a induces ROR1 to recruit cortactin to promote breast-cancer migration and metastasis // NPJ Breast Cancer. 2019;5:35. DOI: 10.1038/s41523-019-0131-9.Hasan M.K., Widhopf G.F. 2nd, Zhang S. et al. Wnt5a induces ROR1 to recruit cortactin to promote breast-cancer migration and metastasis // NPJ Breast Cancer. 2019;5:35. DOI: 10.1038/s41523-019-0131-9.Bhattacharya R., Mustafi S.B., Street M. et al. Bmi-1: At the crossroads of physiological and pathological biology // Genes Dis. 2015;2(3):225-239. DOI: 10.1016/j.gendis.2015.04.001.Bhattacharya R., Mustafi S.B., Street M. et al. Bmi-1: At the crossroads of physiological and pathological biology // Genes Dis. 2015;2(3):225-239. DOI: 10.1016/j.gendis.2015.04.001.Liu Y., Liu F., Yu H. et al. Akt phosphorylates the transcriptional repressor Bmi1 to block its effects on the tumor-suppressing INK4a-ARF locus // Sci Signal. 2012;5(247):ra77. DOI: 10.1126/scisignal.2003199.Liu Y., Liu F., Yu H. et al. Akt phosphorylates the transcriptional repressor Bmi1 to block its effects on the tumor-suppressing INK4a-ARF locus // Sci Signal. 2012;5(247):ra77. DOI: 10.1126/scisignal.2003199.Guo B.H., Feng Y., Zhang R. et al. Bmi-1 promotes invasion and metastasis, and its elevated expression is correlated with an advanced stage of breast cancer // Mol. Cancer. 2011;10(1):10. DOI: 10.1186/1476-4598-10-10.Guo B.H., Feng Y., Zhang R. et al. Bmi-1 promotes invasion and metastasis, and its elevated expression is correlated with an advanced stage of breast cancer // Mol. Cancer. 2011;10(1):10. DOI: 10.1186/1476-4598-10-10.Liu J.Y., Jiang Y.N., Huang H. et al. BMI-1 promotes breast cancer proliferation and metastasis through different mechanisms in different subtypes // Cancer Sci. 2023;114(2):449-462. DOI: 10.1111/cas.15623.Liu J.Y., Jiang Y.N., Huang H. et al. BMI-1 promotes breast cancer proliferation and metastasis through different mechanisms in different subtypes // Cancer Sci. 2023;114(2):449-462. DOI: 10.1111/cas.15623.Kim W.Y., Sharpless N.E. The regulation of INK4/ARF in cancer and aging // Cell. 2006;127(2):265-275. DOI: 10.1016/j.cell.2006.10.003.Kim W.Y., Sharpless N.E. The regulation of INK4/ARF in cancer and aging // Cell. 2006;127(2):265-275. DOI: 10.1016/j.cell.2006.10.003.Wang Y., Jin W., Jia X. et al. Transcriptional repression of CDKN2D by PML/RAR α contributes to the altered proliferation and differentiation block of acute promyelocytic leukemia cells // Cell Death Dis. 2014;5(10):e1431. DOI: 10.1038/cddis.2014.388.Wang Y., Jin W., Jia X. et al. Transcriptional repression of CDKN2D by PML/RAR α contributes to the altered proliferation and differentiation block of acute promyelocytic leukemia cells // Cell Death Dis. 2014;5(10):e1431. DOI: 10.1038/cddis.2014.388.Garcia-Recio S., Thennavan A., East M.P. et al. FGFR4 regulates tumor subtype differentiation in luminal breast cancer and metastatic disease // J. Clin. Invest. 2020;130(9):4871-4887. DOI: 10.1172/JCI130323.Garcia-Recio S., Thennavan A., East M.P. et al. FGFR4 regulates tumor subtype differentiation in luminal breast cancer and metastatic disease // J. Clin. Invest. 2020;130(9):4871-4887. DOI: 10.1172/JCI130323.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.