jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2024-8-1-113-127jsms-1025Research ArticleОБЗОРЫREVIEWМолекулярно-генетические механизмы и значение дерегуляции р53 при диффузной В-крупноклеточной лимфомеMolecular-genetic mechanisms and significance of p53 deregulation in diffuse large B-cell lymphomahttps://orcid.org/0000-0002-1261-5470ПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

Поспелова Татьяна Ивановна – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии

Новосибирск

Tatiana I. Pospelova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-7542-7285ВоропаеваЕ. Н.VoropaevaE. N.

Воропаева Елена Николаевна – д-р мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии; ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

Elena N. Voropaeva – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology; Leading Researcher, Laboratory of Molecular Genetic Research of Internal Diseases

52, Krasny prosp., Novosibirsk, 630091

vena.81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич – д-р мед. наук, профессор кафедры медицинской генетики и биологии; заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

Новосибирск

Vladimir N. Maksimov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Medical Genetics and Biology; Head, Laboratory of Molecular Genetic

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6938-3802СкворцоваН. В.SkvortsovaN. V.

Скворцова Наталия Валерьевна – д-р мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии

Новосибирск

Skvortsova Natalia V. – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Воевода Михаил Иванович – академик РАН, д-р мед. наук, профессор, директор

Новосибирск

Mikhail I. Voevoda – Academician, Russian Academy ofSciences, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director

Novosibirsk

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; НИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияNovosibirsk State Medical University; Research Institute of Internal and Preventive Medicine – the Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFederal Research Center for Fundamental and Translational MedicineRussian Federation20240404202401113127Copyright © Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Максимов В.Н., Скворцова Н.В., Воевода М.И., 20242024Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Максимов В.Н., Скворцова Н.В., Воевода М.И.Pospelova T.I., Voropaeva E.N., Maksimov V.N., Skvortsova N.V., Voevoda M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/1025

Исследования, направленные на изучение роли изменчивости гена ТР53 в опухолевой прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), являются одними из наиболее востребованных как в области фундаментальной, так и прикладной онкогематологии. Вместе с тем до последнего времени знания о конкретных механизмах нарушения функции данного гена и их клиническом значении при ДВККЛ в значительной степени носили ограниченный характер.

Данная статья приурочена к 300-летию Российской академии наук и описывает основные научные результаты исследований молекулярно-генетических механизмов и значения дерегуляции р53 при ДВККЛ, на протяжении многих лет проводимых совместно Новосибирским государственным медицинским университетом и Научно-исследовательским институтом терапии и профилактической медицины – филиалом Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук.

Выполнено комплексное изучение изменчивости ТР53, обусловленной функционально значимыми полиморфизмами и гаплотипной структурой, соматическими мутациями, метилированием промотора, а также аллельным дисбалансом. Установлен «двухударный» механизм нарушения функции данного антионкогена при формировании лимфомы. Показана существующая в настоящее время недооценка частоты аберраций в ТР53 при ДВККЛ вследствие игнорирования синонимичных мутаций и изменений в некодирующих участках гена. Доказана глубокая вовлеченность ТР53 в процессы предрасположенности к развитию, инициализации, прогрессии и ответу ДВККЛ на терапию.

Полученные результаты позволяют предполагать, что оценка функции гена ТР53 и понимание конкретных механизмов его инактивации в каждом из диагностируемых случаев ДВККЛ в скором времени может иметь прямой выход на персонализированный подбор терапии.

Researches aimed at studying the role of TP53 gene variability in the tumor progression of diff use large B-cell lymphoma(DLBCL) are among the most in-demand in both the fields of fundamental and applied oncohematology. However, until recently, the knowledge about the specific mechanisms of dysfunction of this gene and their clinical significance in DLBCL was largely limited.

This article is dedicated to the 300th anniversary of the Russian Academy of Sciences and describes the main scientific results of research of the molecular genetic mechanisms and the significance of p53 deregulation in DLBCL, conducted jointly by Novosibirsk State Medical University and the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – the Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences for many years.

A comprehensive study of TP53 variability due to functionally significant polymorphisms and haplotype structure, somatic mutations, promoter methylation, as well as allelic imbalance was carried out. A two-hit mechanism for dysfunction of this anti-oncogene in the formation of lymphoma has been established. The current underestimation of the frequency of aberrations in TP53 in DLBCL is shown due to ignoring synonymous mutations and changes in non-coding regions of the gene.

The deep involvement of TP53 in the processes of predisposition to development, initiation, progression and response of DLBCL to therapy has been proven.

The results obtained suggest that assessment of the function of the TP53 gene and understanding the specific mechanisms of its inactivation in each of the diagnosed cases of DLBCL may soon have direct access to personalized selection of therapy.

ДВККЛген ТР53мутацииметилирование промоторапотеря гетерозиготностигаплотипыгенетический полиморфизмпрогнозDLBCLTP53 genemutationspromoter methylationloss of heterozygosityhaplotypesgenetic polymorphismprognosisРабота выполнена за счет средств Государственного задания по бюджетной теме № FWNR-2024-0004.The work was carried out at the expense of the State Assignment on the budget project No. FWNR-2024-0004.ReferencesWight J.C., Chong G., Grigg A.P., Hawkes E.A. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI // Blood Rev. 2018;32(5):400-415. DOI: 10.1016/j.blre.2018.03.005.Wight J.C., Chong G., Grigg A.P., Hawkes E.A. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI. Blood Rev . 2018;32(5):400-415. DOI: 10.1016/j.blre.2018.03.005.He J., Chen Z., Xue Q. et al. Identification of molecular subtypes and a novel prognostic model of diffuse large B-cell lymphoma based on a metabolism-associated gene signature // J. Transl. Med. 2022;20(1):186. DOI: 10.1186/s12967-022-03393-9.He J., Chen Z., Xue Q. et al. Identification of molecular subtypes and a novel prognostic model of diffuse large B-cell lymphoma based on a metabolism-associated gene signature. J. Transl. Med . 2022;20(1):186. DOI: 10.1186/s12967-022-03393-9.Donehower L.A., Soussi T., Korkut A. et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in The Cancer Genome Atlas // Cell Rep. 2019;28(5):1370-1384.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.001.Donehower L.A., Soussi T., Korkut A. et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in The Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2019;28(5):1370-1384. e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.001.Lu T.X., Young K.H., Xu W., Li J.Y. TP53 dysfunction in diffuse large B-cell lymphoma // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2016;97:47-55. DOI: 10.1016/j.critrev-onc.2015.08.006.Lu T.X., Young K.H., Xu W., Li J.Y. TP53 dysfunction in diffuse large B-cell lymphoma. Crit. Rev. Oncol. Hematol . 2016;97:47-55. DOI: 10.1016/j.critrev-onc.2015.08.006.Чумаков П.М. Белок р 53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007;47:3-52.Chumakov P.M. Protein p53 and its universal functions in a multicellular organism. Uspekhi Biologicheskoi Khimii. 2007;47:3-52. (In Russ.)Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И. Ген ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Новосибирск: Наука , 2018. 164 с.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. (2018). TP53 Gene in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Novosibirsk: Nauka, 164 p. (In Russ.)Olivier М., Hollstein М., Hainaut Р. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2(1):a001008. DOI: 10.1101/cshperspect.a001008.Olivier М., Hollstein М., Hainaut Р. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb. Perspect. Biol . 2010;2(1):a001008. DOI: 10.1101/cshperspect.a001008.Li X., Luo D., Zhang L. et al. Accurate interpretation of p53 immunohistochemical patterns is a surrogate biomarker for TP53 alterations in large B-cell lymphoma // BMC Cancer. 2023;23(1):1008. DOI: 10.1186/s12885-023-11513-x.Li X., Luo D., Zhang L. et al. Accurate interpretation of p53 immunohistochemical patterns is a surrogate biomarker for TP53 alterations in large B-cell lymphoma . BMC Cancer . 2023;23(1):1008. DOI: 10.1186/s12885-023-11513-x.Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Результаты комплексного анализа статуса гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Гематоло-гия и трансфузиология. 2016;61(3):138-143. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. The results of complex analysis of TP53 gene status in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Russian journal of hematology and transfusiology . 2016;61(3):138-143. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143. (In Russ.)Трифонова Е.А., Спиридонова М.Г ., Габидулина Т.В. и др. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена MTHFR с коронарным атеросклерозом // Генетика. 2012;48(10):1207-1220.Trifonova E.A., Spiridonova M.G., Gabidulina T.V. et al. Analysis of the MTHFR gene of linkage disequilibrium structure and association of polymorphic variants of the MTHFR gene with coronary atherosclerosis. Genetika. 2012;48(10):1207-1220. (In Russ.)Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. Неравновесие по сцеплению полиморфных маркеров rs1042522, rs1625895 и rs17878362 и гаплотипы гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Молекулярная биология. 2014;48(5):763-770. DOI: 10.7868/S0026898414050176.Voropaeva E.N., Voevoda M.I., Pospelova T.I., Maksimov V.N. Linkage disequilibrium and haplotypes of rs1042522, rs1625895 and rs17878362 gene TP53 markers in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2014;48(5):763-770. DOI: 10.7868/S0026898414050176. (In Russ.)Сметанникова Н.А., Максимов В.Н., Устинов С.Н. и др. Генотипы и гаплотипы гена-онкосупрессора р 53: ассоциация с продолжительностью жизни у русских Новосибирской области // Сибирский онкологический журнал. 2006;2(18):37-41.Smetannikova N.A., Maksimov V.N., Ustinov S.N. et al. Genotypes and haplotypes of p53 suppressor gene: association with lifetime of the Russian people of Novosibirsk area. Siberian Journal of Oncology . 2006;2(18):37-41. (In Russ.)Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum, and functional significance of TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma // Mol. Biol. 2017;51(1):53-60. DOI: 10.7868/S0026898416060227.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum, and functional significance of TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2017;51(1):53-60. DOI: 10.7868/S0026898416060227.Ebid O.A.E.H., Ezz El Arab L.R., Saad A.S. et al. Prognostic impact of MYD88 and TP53 mutations in diffuse large B cell lymphoma // Ann. Hematol. 2023;102(12):3477-3488. DOI: 10.1007/s00277-023-05420-1.Ebid O.A.E.H., Ezz El Arab L.R., Saad A.S. et al. Prognostic impact of MYD88 and TP53 mutations in diffuse large B cell lymphoma. Ann. Hematol . 2023;102(12):3477-3488. DOI: 10.1007/s00277-023-05420-1.Landsburg D.J., Morrissette J.J., Nasta S.D. et al. TP53 mutations predict for poor outcomes in patients with newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas in the current era // Blood Adv. 2023;7(23):7243-7253. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023011384.Landsburg D.J., Morrissette J.J., Nasta S.D. et al. TP53 mutations predict for poor outcomes in patients with newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas in the current era. Blood Adv . 2023;7(23):7243-7253. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023011384.Olivier M., Hainaut P. IARC TP53 Database // Schwab M. (eds.). Encyclopedia of Cancer. Springer Berlin, Heidelberg, 2017. DOI: 10.1007/978-3-642-16483-5_2934.Olivier M., Hainaut P. IARC TP53 Database // Schwab M. (eds.). Encyclopedia of Cancer. Springer Berlin, Heidelberg, 2017. DOI: 10.1007/978-3-642-16483-5_2934.Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Сравнительный анализ мутаций в гене ТР53 у больных ДВККЛ г. Новосибирска с данными, представленными в IARC TP53 mutation database // Медицинская генетика. 2016;15(4(166)):17-20. DOI: 10.1234/XXXX-XXXX-2016-4-17-20.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Comparative analysis of TP53 gene mutations in patients with DLBCL of Novosibirsk with data presented in IARC TP53 mutation database. Medical Genetics . 2016;15(4(166)):17-20. DOI: 10.1234/XXXX-XXXX-2016-4-17-20. (In Russ.)Voropaeva E.N., Gurageva A.A., Voevoda M.I. et al. The rs78378222 prevalence and the copy loss of the protective allele A in the tumor tissue of diffuse large B-cell lymphoma // Peer J. 2020;8:e10335. DOI: 10.7717/peerj.10335.Voropaeva E.N., Gurageva A.A., Voevoda M.I. et al. The rs78378222 prevalence and the copy loss of the protective allele A in the tumor tissue of diffuse large B-cell lymphoma. Peer J. 2020;8:e10335. DOI: 10.7717/peerj.10335.Couronné L., Ruminy P., Waultier-Rascalou A. et al. Mutation mismatch repair gene deletions in diffuse large B-cell lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2013;54(5):1079-1086. DOI: 10.3109/10428194.2012.739687.Couronné L., Ruminy P., Waultier-Rascalou A. et al. Mutation mismatch repair gene deletions in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk. Lymphoma . 2013;54(5):1079-1086. DOI: 10.3109/10428194.2012.739687.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of TP53 gene inactivation in diffuse large B-cell lymphoma // BMC Med Genomics. 2019;12(2):35. DOI: 10.1186/s12920-019-0484-9.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of TP53 gene inactivation in diffuse large B-cell lymphoma. BMC Med Genomics . 2019;12(2):35. DOI: 10.1186/s12920-019-0484-9.Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Березина О.В. Полиморфизм гена P53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лимфом // Гематология и трансфузиология. 2010;55(1):11-17.Pospelova T.I., Voropaeva E.N., Voevoda M.I., Berezina O.V. P53 polymorphism as a potential marker of susceptibility to the development of non-Hodgkin malignant lymphomas. Russian journal hematology and transfusiology. 2010;55(1):11-17. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.