jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2020-1-76-88jsms-615Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОбоснование применения иммобилизированных субтилизинов для таргетной терапии венозных тромбозовA rationale for application of immobilized subtilisines for target therapy of venous thrombosisМишенинаС. В.MisheninaS. V.

Мишенина Светлана Владимировна — доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

Mishenina Svetlana Vladimirovna — Associate Professor, Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine

52, Krasny Prospect, Novosibirsk, 630091

m-svetlana@ngs.ruБайкаловГ. И.BaykalovG. I.

Байкалов Герман Игоревич — аспирант кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины

Baikalov German Igorevich — Graduate Student, Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine

БайкаловаН. Е.BaikalovaN. E.

Байкалова Наталья Евгеньевна — ординатор кафедры акушерства и гинекологии

Baikalova Natalya Evgenyevna — Resident, Department of Obstetrics and Gynecology

МакаровВ. К.MakarovV. K.

Макаров Вячеслав Константинович — студент стоматологического факультета

Makarov Vyacheslav Konstantinovich — Student, Faculty of Dentistry

МадоновП. Г.MadonovP. G.

Мадонов Павел Геннадьевич — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины

Madonov Pavel Gennadyevich — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation202004062020017688Copyright © Мишенина С.В., Байкалов Г.И., Байкалова Н.Е., Макаров В.К., Мадонов П.Г., 20202020Мишенина С.В., Байкалов Г.И., Байкалова Н.Е., Макаров В.К., Мадонов П.Г.Mishenina S.V., Baykalov G.I., Baikalova N.E., Makarov V.K., Madonov P.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/615

Для определения эффективности и безопасности лекарственного препарата на основе иммобилизированного субтилизина (СУБТ) проведены экспериментальные (с использованием крыс-самцов линии Wistar и Balb/C) и клиническое (VETTER-1 — Venous Thrombosis Therapy) исследования. Экспериментальные исследования показали прямое тромболитическое действие СУБТ на 1-, 2- и 24-часовые тромбы (in vitro) и отсутствие локальных изменений у крыс с κ-каррагинановым тромбозом (in vivo). В ходе клинического исследования у пациентов, получавших СУБТ, увеличение кровотока на 5 % от исходного либо реканализацию вены наблюдали в 1.5–1.6 раза чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.Таким образом, лекарственный препарат на основе СУБТ может быть использован в терапии венозных тромбозов.

To determine the efficacy and safety of the drug based on immobilized subtilisin (SUBT), we conducted experimental (using Wistar and Balb/C male rats) and clinical (VETTER-1 — Venous Thrombosis Therapy) studies. Experimental studies have shown the direct thrombolytic effect of SUBT on 1-, 2- and 24-hour blood clots (in vitro) and the absence of local changes in rats with κ-carrageenan-induced thrombosis (in vivo). In a clinical study, patients receiving SUBT showed an increase in blood flow by 5% from the initial, or recanalization of a vein which was observed 1.5–1.6 times more often than in patients receiving placebo.Thus, a drug based on SUBT can be used in the treatment of venous thrombosis.

иммобилизированные субтилизинывенозные тромбозытромболитическая терапияimmobilized subtilisinsvenous thrombosisthrombolytic therapyReferencesHoffman M., Monroe D.M. 3rd. A cell-based model of hemostasis // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 85 (6). P. 958–965. doi: 10.1055/s-0037-1615947.Hoffman M., Monroe D.M. (2001). A cell-based model of hemostasis. Thromb. Haemost., 85 (6), 958–965. doi: 10.1055/s-0037-1615947.Лобастов К.В., Дементьева Г.И., Лаберко Л.А. Современные представления об этиологии и патогенезе венозного тромбоза: переосмысление триады Вирхова // Флебология. 2019. Т. 13, № 3. С. 227–235.Lobastov K.V., Dementieva G.I., Laberko L.A. (2019). Current insights on the etiology and pathogenesis of venous thrombosis: Virchow’s triad revision. Journal of Venous Disorders, 13 (3), 227–235.Счастливцев И.В., Лобастов К.В., Цаплин С.Н., Мкртычев Д.С. Современный взгляд на систему гемостаза: клеточная теория // Мед. совет. 2019. № 16. С. 72–77.Schastlivtsev I.V., Lobastov K.V., Tsaplin S.N., Mkrtychev D.S. (2019). Modern view on hemostasis system: cell theory. Medical Council, 16, 72–77.Житкова Ю.В., Айсина Р.Б., Варфоломеев С.Д. Кинетика лизиса фибрина плазмином: ингибирование продуктами деградации фибрина // Биоорганическая химия. 1996. Т. 22, № 12. С. 911–915.Zhitkova Yu.V., Aisina R.B., Varfolomeev S.D. (1996). Kinetics of fibrinolysis by plasmin: inhibition by the products of fibrin degradation. Bioorganic Chemistry, 22 (12), 911–915. In Russ.Baldwin J.F., Sood V., Megan A. et al. The role of urokinase plasminogen activator and plasmin activator inhibitor-1 on vein wall remodeling in experimental deep vein thrombosis // Vasc. Surg. 2012 Oct. Vol. 56 (4). P. 1089–1097. doi: 10.1016/j.jvs.2012.02.054.Baldwin J.F., Sood V., Megan A. et al. (2012, Oct). The role of urokinase plasminogen activator and plasmin activator inhibitor-1 on vein wall remodeling in experimental deep vein thrombosis. Vasc. Surg., 56 (4), 1089–1097. doi: 10.1016/j.jvs.2012.02.054.Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A. et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study (SITS-MOST): an observational study // Lancet. 2007. Vol. 369 (9558). P. 275–282.Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A. et al. (2007). Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet, 369 (9558), 275–282.Donkel S.J., Benaddi B., Dippel D.W.J., Ten Cate H., de Maat M.P.M. Prognostic hemostasis biomarkers in acute ischemic stroke // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019. Vol. 39. P. 360–372.Donkel S.J., Benaddi B., Dippel D.W.J., Ten Cate H., de Maat M.P.M. (2019). Prognostic hemostasis biomarkers in acute ischemic stroke. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 39, 360–372.Szegedi I., Nagy A., Szekely E.G. et al. PAI-1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post-lysis stroke patients // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2019 Nov. Vol. 6 (11). P. 2240–2250. doi: 10.1002/acn3.50923.Szegedi I., Nagy A., Szekely E.G. et al. (2019). PAI-1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post-lysis stroke patients. Ann. Clin. Transl. Neurol., 6 (11), 2240–2250. doi: 10.1002/acn3.50923.Liu S.Q., Guo J.Y., Du J. et al. Anticoagulant effect of Huisheng Oral Solution in a rat model of thrombosis // Indian J. Pharmacol. 2013 Jul-Aug. Vol. 45 (4). P. 359–364. doi: 10.4103/0253-7613.115018.Liu S.Q., Guo J.Y., Du J. et al. (2013, Jul-Aug). Anticoagulant effect of Huisheng Oral Solution in a rat model of thrombosis. Indian J. Pharmacol., 45 (4), 359–364. doi: 10.4103/0253-7613.115018.Scheer F.A., Shea S.A. Human circadian system causes a morning peak in prothrombotic plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) independent of the sleep/wake cycle // Blood. 2014. Vol. 123. P. 590–593.Scheer F.A., Shea S.A. (2014). Human circadian system causes a morning peak in prothrombotic plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) independent of the sleep/wake cycle. Blood, 123, 590–593.Kim W., Choi K., Kim Y. et al. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced from Bacillus sp. strain CK 11-4 screened from chungkookjang // Appl. Environ. Microbiol. 1996. Vol. 62 (7).P. 2482–2488.Kim W., Choi K., Kim Y. et al. (1996). Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced from Bacillus sp. strain CK 11-4 screened from chungkook-jang. Appl. Environ. Microbiol., 62 (7), 24822488.Baskova I.P., Kalabushev S.N., Akhaev D.N. et al. Role of isopeptidolysis in the process of thrombolysis // Thromb. Res. 2018 May. Vol. 165. P. 18–23.Baskova I.P., Kalabushev S.N., Akhaev D.N. et al. (2018, May). Role of isopeptidolysis in the process of thrombolysis. Thromb. Res., 165, 18–23.Avhad D.N., Vanjari S.S., Virendra K. A novel fibrinolytic enzyme from Bacillus sphaericus MTCC3672: optimization and purification studies // Am. J. Cur. Microbiol. 2013. Vol. 1. P. 1–13.Avhad D.N., Vanjari S.S., Virendra K. (2013). A novel fibrinolytic enzyme from Bacillus sphaericus MTCC3672: optimization and purification studies. Am. J. Cur. Microbiol., 1, 1–13.Peng Y., Huang Q., Zhang R.H., Zhang Y.Z. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced by Bacillus amyloliquefaciens DC-4 screened from douchi, a traditional Chinese soybean food // Comp. Biochem. Physiol. Pt. B: Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol. 134 (1). P. 45–52.Peng Y., Huang Q., Zhang R.H., Zhang Y.Z. (2003). Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced by Bacillus amyloliquefaciens DC-4 screened from douchi, a traditional Chinese soybean food. Comp. Biochem. Physiol. Pt. B: Biochem. Mol. Biol., 134 (1), 45–52.Дыгай А.М., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В. и др. Гипогликемические свойства иммобилизированной с помощью нанотехнологии электроннолучевого синтеза гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2012. Т. 153, № 1. С. 106–109.Dygay A.M., Zyuz’Kov G.N., Zhdanov V.V. et al. (2012). Hypoglycemic effects of hyaluronate-endoβ-NAcetylhexosaminidase immobilized by electron beam synthesis nanotechnology. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 153 (1), 106–109.Киншт Д.Н., Мадонов П.Г., Ластовецкий А.Г., Китанина К.Ю., Удут В.В. Технология электроннолучевого синтеза как перспективное направление в разработке иммобилизированных интерферонов для перорального применения (обзор литературы) // Вестн. новых мед. технологий. 2017. № 3. С. 211–225.Kinsht D.N., Madonov P.G., Lastovetskiy A.G., Kitanina K.Yu., Udut V.V. (2017). Technology of electron-beam synthesis as a perspective direction in development of immobilized interferons for oral use (literature report). Journal of New Medical Technologies, 3, 211–225.Bekemeier H., Giessler A.J. Thrombosis induction by different carrageenans in rats and mice // Naturwissenschaften. 1987. Vol. 74. P. 345–346.Bekemeier H., Giessler A.J. (1987). Thrombosis induction by different carrageenans in rats and mice. Naturwissenschaften, 74, 345–346.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.