jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2021-1-20-32jsms-681Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСенсибилизация гепарином мю-рецепторов, инициированных фентаниломHeparin sensitization of fentanyl initiated mu-receptorsХомутовА. Е.KhomutovA. Е.

Хомутов Александр Евгеньевич — доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии и анатомии Института биологии и биомедицины

Khomutov Aleksandr Evgenievich — Dr. Sci. (Biol.), Professor, Department of Physiology and Anatomy, Institute of Biology and Medicine

ДерюгинаА. В.DeryuginaA. V.

Дерюгина Анна Вячеславовна — доктор биологических наук, доцент, заведующий кафедрой физиологии и анатомии Института биологии и биомедицины

Deryugina Anna Vyacheslavovna — Dr. Sci. (Biol.), Associate Professor, Head, Department of Physiology and Anatomy, Institute of Biology and Medicine

ЛизуноваА. С.LizunovaA. S.

Лизунова Алла Сергеевна — кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакогнозии.

390026, Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Lizunova Alla Sergeevna — Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of Pharmacognosy.

9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026

lizunova-aUa@mail.ruБоброваЗ. В.BobrovaZ. V.

Боброва Зоя Владимировна — младший научный сотрудник лаборатории иммунохимии.

Черноголовка

Bobrova Zoya Vladimirovna — Junior Researcher, Laboratory of Immunochemistry.

Chernogolovka

ФГАОУ ВО Нижегородский государственный университет им. Н.И. ЛобачевскогоРоссияLobachevsky State University of Nizhny NovgorodRussian FederationФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияRyazan State Medical University n.a. academician I.P. PavlovRussian FederationФГБУН Институт физиологически активных веществ, РАНРоссияInstitute of Physiologically Active Substances (Chernogolovka)Russian Federation202109042021012032Copyright © Хомутов А.Е., Дерюгина А.В., Лизунова А.С., Боброва З.В., 20212021Хомутов А.Е., Дерюгина А.В., Лизунова А.С., Боброва З.В.Khomutov A.Е., Deryugina A.V., Lizunova A.S., Bobrova Z.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/681

Гепарин является антикоагулянтом, широко применяемым в клинической практике. Помимо антикоагуляционной активности гепарин обладает цитостатическим, бактериостатическим, антилипемическим, радио-протективным действием, проявляет антиаллергический и гипотензивный эффекты. Гепарин модулирует кар-диотропные, нейротропные, антигипоксические, антиишемические свойства регуляторных пептидов и фармакологических средств, применяющихся при обезболивании и наркозе. При этом крайне мало информации об антиноцицептивном действии гепарина.

Цель настоящей работы — изучение влияния гепарина при сочетанном применении с опиоидным агонистом фентанилом на мю-рецепторы на спинальном и супраспинальном уровнях. В опытах на лабораторных крысах установлено, что гепарин при предварительном и совместном введении с фентанилом увеличивает латентный период реакции отведения хвоста и реакции облизывания лап. Налоксон, являющийся антагонистом опиоидных рецепторов, снижает антиноцицептивную эффективность. Протамина сульфат также снижает уровень сенсибилизации гепарином опиоидных рецепторов.

Таким образом, полученные данные позволяют говорить о сенсибилизирующем действии гепарина на мю-опиоидные рецепторы, инициированные агонистом, на спинальном и супраспинальном уровнях.

Heparin is an anticoagulant widely used in clinical practice. In addition to anticoagulant activity, heparin has a cytostatic, bacteriostatic, antilipemic, radioprotective effect, and exhibits antiallergic and hypotensive action. Heparin modulates cardiotropic, neurotropic, antihypoxic, anti-ischemic properties of regulatory peptides and pharmacological agents used in pain relief and anesthesia. At the same time, there is very little information about the antinociceptive effect of heparin.

The aim of this work is to study the effect of heparin in combination with the opioid agonist fentanyl on mu-opioid receptors at the spinal and supraspinal levels. In experiments on laboratory rats, it was established that heparin, when preadministered and combined with fentanyl, increases the latency in the tail flick test and the paw licking test. Naloxone, an opioid receptor antagonist, reduces antinociceptive efficacy of the studied compounds. Protamine sulfate also reduces the level of heparin sensitization of opioid receptors.

Thus, the obtained data allow us to speak about the sensitizing effect of heparin on initiated by an agonist mu-opioid receptors at the spinal and supraspinal levels.

гепаринфентанилналоксонпротамина сульфатантиноцицептивное действиеheparinfentanylnaloxoneprotamine sulfateantinociceptive actionReferencesКондашевская М.В., Кудрин В.С., Клодт П.М. Новые аспекты действия гепарина // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2000. Т. 130, № 12. С. 613-616.Kondashevskaya M.V., Kudrin V.S., Klodt P.M. (2000). New aspects of the heparin action. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 130(12), 613616. In Russ.Mishra-Gorur K., Castellot J.J., jr. Heparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorylation in vascular smooth muscle cells // J. Cell Physiol. 1999. Vol. 178 (2). P. 205-215.Mishra-Gorur K., Castellot J.J., jr. (1999). Heparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorylation in vascular smooth muscle cells. J. Cell Physiol., 178 (2), 205-215.Gori A.M., Pepe G., Attanasio M. et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration // Thromb. Haemost. 1999. Vol. 81 (4). P. 589-593.Gori A.M., Pepe G., Attanasio M. et al. (1999). Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration. Thromb. Hae-most., 81 (4), 589-593.Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. Vol. 19 (5). P. 1276-1283.Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. (1999). Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19 (5), 1276-1283.Лукашин Б.П., Софронов Г.А. Радиозащитное действие цистамина и гепарина в опытах на мышах с различной резистентностью // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 1996. Т. 121, № 5. С. 544-546.Lukashin B.P., Sofronov G.A. (1996). Radioprotective effect of cystamine and heparin in experiments on mice with different resistance. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 121 (5), 544-546. In Russ.Lever R., Page C.P. Novel drug opportunities for heparin // Nat. Rev. Drug Discov. 2002. Vol. 1 (2). P. 140148.Lever R., Page C.P. (2002). Novel drug opportunities for heparin. Nat. Rev. Drug Discov., 1 (2), 140-148.Coombe D.R., Kett W.C. Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights // Cell. Mol. Life Sci. 2005. Vol. 62 (4). P. 410-424.Coombe D.R., Kett W.C. (2005). Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights. Cell. Mol. Life Sci., 62 (4), 410-424.Хомутов А.Е., Пурсанов К.А. Биологические и клинические основы апитерапии: Монография. Н. Новгород, 2011. 400 с.Khomutov А.Е., Pursanov К.А. (2011). Biological and Clinical Foundations of Apitherapy. Nizhny Novgorod, 400 p. In Russ.Пурсанов К.А., Хомутов А.Е., Бутылин А.Г. Влияние гепарина на антиноцицептивные свойства ок-ситоцина // Мед. альманах. 2009. № 4 (9). С. 198200.Pursanov К.А., Khomutov А.Е., Butylin A.G. (2009). The influence of heparin on antinociceptive properties of oxytocin. Med. Almanac, 4 (9), 198-200.Хомутов А.Е., Дерюгина А.В. Гепаринология: физиолого-биохимические и биомедицинские аспекты: Учеб. пособие. Н. Новгород, 2019. 620 с.Khomutov А.Е., Deryugina A.V. (2019). Heparinol-ogy: Physiological, Biochemical and Biomedical Aspects: Tutorial. Nizhny Novgorod, 620 p. In Russ.Yamamura H., Ohya S., Muraki K., Imaizumi Y. Involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate formation in the voltage-dependent regulation of the Ca2+ concentration in porcine coronary arterial smooth muscle cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. Vol. 342 (2). P. 486-496.Yamamura H., Ohya S., Muraki K., Imaizumi Y. (2012). Involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate formation in the voltage-dependent regulation of the Ca2+ concentration in porcine coronary arterial smooth muscle cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 342 (2), 486-496.Кондашевская М.В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности // Вестн. РАМН. 2010. № 7. С. 35-43.Kondashevskaya M.V. (2010). Modern views of the role of heparin in hemostasis and regulation of enzymatic and hormonal activities. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 7, 35-43.Кондашевская М.В. Роль гепарина в иммунных, воспалительных и репаративных процессах // Клин. и эксперимент. морфология. 2012. № 5. С. 64-70.Kondashevskaya M.V. (2012). The role of heparin in immune processes, inflammation and reparation. Clin. and Experimental Morphology, 5, 64-70.Nemeth K., Kurucz I. Suppression of Ca2+ influx by unfractionated heparin in non-excitable intact cells via multiple mechanisms // Biochem. Pharmacol. 2005. Vol. 69 (6). P. 929-940.Nemeth K., Kurucz I. (2005). Suppression of Ca2+ influx by unfractionated heparin in non-excitable intact cells via multiple mechanisms. Biochem. Pharmacol., 69 (6), 929-940.Феофанова М.А., Францева Ю.В., Журавлёв Е.В., Баранова Н.В., Потеха Е.В. Химические равновесия в системе ион СО2+ - гепарин - пролин // Вестн. Тверского гос. ун-та. 2014. № 2. С. 13-18.Feofanova M.A., Frantseva Yu.V., Zhuravlev E.V., Baranova N.V., Potekha E.V. (2014). Chemical equilibriums in the system СО2+ ion-heparin-proline. Annals of the Tver State University, 2, 13-18.Феофанова М.А., Францева Ю.В., Лапшин С.В. Комплексообразование в системе гепарин - ион металла // Координационная химии. 2012. Т. 38, № 5. С. 387-392.Feofanova M.A., Frantseva Yu.V., Lapshin S.V. (2012). Complexation in the heparin-metal ion system. Russian Journal of Coordination Chemistry, 38 (5), 387-392.Арсютов О.В., Арсютов В.П. Роль гистамина, серотонина, катехоламинов, гепарина, ксантинокси-дазы в заживлении поврежденной во время операции брюшины // Вестн. Чувашского ун-та. 2013. № 3. С. 363-368.Arsyutov ОУ, Arsyutov V.P. (2013). The role of histamine, serotonin, catecholamines, heparin, and xanthine oxidase in healing of peritoneum damaged during a surgery. Bulletin of the Chuvash University, 3, 363-368.Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. 488 с.Kudryashov B.A. (1975). Biological Problems of Regulation of the Liquid State of Blood and Its Coagulation. Moscow, 488 p. In Russ.Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Комплексное соединение гепарина с гистамином, его физико-химические и биологические свойства // Вопр. мед. химии. 1990. Т. 36, № 4. С. 55-57.Kudryashov B.A., Lyapina L.A., Azieva L.D. (1990). Complex compound of heparin with histamine, its physicochemical and biological properties. Problems of Medical Chemistry, 36 (4), 55-57. In Russ.Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Андреева Л.А. и др. Комплекс гепарина с пептидом Arg-Pro-Gly-Pro и его антикоагулянтно-фибринолитические и гипогликемические эффекты // Изв. РАН. Серия биологическая. 2012. № 1. С. 72-77.Lyapina L.A., Myasoedov N.F., Andreeva L.A. et al. (2012). A complex of heparin with the peptide arg-pro-gly-pro and its anticoagulative, fibrinolytic, and hypoglycemia effects. Biology Bulletin, 1, 72-77.Ляпина Л.А., Оберган Т.Ю., Григорьева М.Е., Май-стренко Е.С., Калугина М.Д. Сравнительные исследования антикоагулянтных соединений гепарина с аминокислотами — аланином, валином и глицином // Междунар. журн. прикладных и фундамент. исследований. 2015. № 11. С. 412-415.Lyapina L.A., Obergan T.Yu., Grigorieva М.Е., Maist-renko E.S., Kalugina M.D. (2015). Comparative study of anticoagulant heparin compounds with amino acids - alanine, valine and glycine. Intern. Journal of Applied and Fundamental Research, 11, 412-415. In Russ.Иванова Д.М., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Сравнительное исследование анальгетической активности фрагмента АКТГ4-10 и его аналога семакса // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2007. Т. 143, № 1. С. 4-12.Ivanova D.M., Levitskaya N.G., Andreeva L.A., Ka-menskii A.A., Myasoedov N.F. (2007). Comparative study of analgesic activity of ACTH4-1q fragment and its analog semax. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 143 (1), 4-12. In Russ.Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Перепелюк З.В. Модификация гепарином кардиотропных эффектов тиролиберина на модели изолированного сердца крысы после тотальной ишемии // VIII Междунар. науч.-практ. конф. Прага, 2012. С. 11-18.Khomutov А.Е., Pursanov К.А., Perepeluyk Z.V. (2012). Modification of cardiotropic effects of thyroliberin with heparin in a model of an isolated rat heart after total ischemia. VIII International Scientific and Practical Conference, Praha, pp. 11-18. In Russ.Hasbi A., Allouche S., Sichel F. et al. Internalization and recycling of the delta-opioid receptor are dependent on a phosphorylation-dephosphorylation mechanism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 293 (1). P. 237-247.Hasbi A., Allouche S., Sichel F. et al. (2000). Internalization and recycling of the delta-opioid receptor are dependent on a phosphorylation-dephosphorylation mechanism. J. Pharmacol. Exp. Ther., 293 (1), 237247.Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Ульянова А.М., Тарасов Ю.А. Участие гепариновых комплексов в регуляции гемостатической и инсулярной систем организма // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: тез. докл. Казань, 2001. С. 379-380.Lyapina L.A., Pastorova V.E., Ulyanova A.M., Tarasov Yu.A. (2001). Participation of heparin complexes in the regulation of hemostatic and insular systems of the body. XVIII Congress of the Pavlov Russian Physiological Society, Kazan, pp. 379-380. In Russ.Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.; Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.Sergeev P.V., Shimanovskiy N.L., Petrov V.I. (1999). Receptors of physiologically active substances. Moscow, 640 p. In Russ.Дрозд Н.Н., Луньков А.П., Ильина А.В., Варламов B. П. Нейтрализация антикоагулянтной активности гепаринов конъюгатом кватернизированного хитозана с галловой кислотой // Изв. Уфимского научного центра РАН. 2018. № 3 (2). С. 7-12.Drozd N.N., Lun’kov A.P., Il’ina A.V., Varlamov V.P. (2018). Neutralization of the anticoagulant activity of heparin by conjugates quaternized chitosan with gallic acid. Proceedings of the RAS Ufa Scientific Center, 3 (2), 7-12.Судаков С.К., Башкатова В.Г., Колпаков А.А., Три-губ М.М. Периферическое введение лоперамида и метилналоксона подавляет тревожность у крыс // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2010. Т. 149, № 3. С. 244-246.Sudakov S.K., Bashkatova V.G., Kolpakov A.A., Trigub М.М. (2010). Peripheral administration of loperamide and methylnaloxone decreases the degree of anxiety in rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 149 (3), 244-246. In Russ.Перфилов Д.В., Баранов М.В., Черногоров Р.В. Способы оценки ноцицептивной чувствительности в экспериментальных исследованиях и клинике // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38, № 2. C. 75-80.Perfilov D.V., Baranov M.V., Chernogorov R.V. (2007). Methods for assessing nociceptive sensitivity in experimental studies and clinical practice. Progress in Physiological Sciences, 38(2), 75-80. In Russ.Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.Glants S. (1999). Biomedical Statistics. Moscow, 459 p. In Russ.Липатов В.А., Крюков А.А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть I // Рос. мед.-биол. вестн. им. академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, № 1. С. 80-92.Lipatov V.A., Kryukov A.A., Severinov D.A., Saakyan A.R. (2019). Ethical and legal aspects of in vivo experimental biomedical research. Part I. I.P. Pavlov Russian Medical and Biological Herald, 27 (1), 8092.Липатов В. А., Крюков А. А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть II // Рос. мед.-биол. вестн. им. академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, № 2. С. 245-257.Lipatov V.A., Kryukov A.A., Severinov D.A., Saakyan A.R. (2019). Ethical and legal aspects of in vivo experimental biomedical research. Part II. Pavlov Russian Medical and Biological Herald, 27(2), 245257.Филаретова Л.П. Стресс в физиологических исследованиях // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96, № 9. С. 924-935.Filaretova L.P. (2010). Stress in physiological studies. Russian Journal of Physiology, 96 (9), 924-935.Кондашевская М.В., Кактурский Л.В. Нарушение адаптации при посттравматическом стрессовом расстройстве и его коррекция введением малых доз гепарина в эксперименте // Клин. и эксперимент. морфология. 2018. № 3. С. 63-68.Kondashevskaya M.V., Kaktursky L.V. (2018). Adaptation abnormalities in posttraumatic stress disorder corrected by low dose heparin injections in an experiment. Clin. And Experimental Morphology, 3, 63-68.Smith A., Surviladze Z., Gaudet E.A. et al. p110P and p1105 phosphatidylinositol 3-kinases up-regulate FceRI-activated Ca2+ influx by enhancing inositol 1,4,5,-trisphosphate production // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (20). P. 17213-17220.Smith A., Surviladze Z., Gaudet E.A. et al. (2001). p110P and p1105 phosphatidylinositol 3-kinases up-regulate FceRI-activated Ca2+ influx by enhancing inositol 1,4,5,-trisphosphate production. J. Biol. Chem., 276 (20), 17213-17220.Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Лушникова О.В., Пе-репелюк З.В. Потенцирование гепарином антино-цицептивного действия нейропептида FMRFa на супраспинальном уровне // Биомедицина. 2015. № 2. С. 73-79.Khomutov А.Е., Pursanov К.А., Lushnikova O.V., Perepeluyk Z.V. (2015). Heparin potentiation of the antinociceptive action of the neuropeptide FMRFa at the supraspinal level. Biomedicine, 2, 73-79. In Russ.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.