jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)jsms-735Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHESАнальгетическая активность новых производных серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов в тесте горячей пластиныThe analgesic activity of new sulfur-containing di- and tetrahydropyridine derivatives in the hot plate testБибикЕ. Ю.BibikE. Yu.

Бибик Елена Юрьевна — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фундаментальной и клинической фармакологии

91045, г. Луганск, квартал 50-летия Обороны Луганска, 1г, Луганская Народная Республика

Bibik Elena Yuryevna — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Fundamental and Clinical Pharmacology

1g, Kvartal 50-letiya Oborony Luganska, Lugansk, 91045, Lugansk People’s Republic

helen_bibik@mail.ruКурбановЛ. И.KurbanovL. I.

Курбанов Латиф Ильясович — студент 4-го курса

Kurbanov Latif Ilyasovich — 4th year Student

ГригорянС. А.GrygoryanS. A.

Григорян Станислав Арташесович — студент 4-го курса

Grygoryan Stanislav Artashesovich — 4th year Student

КривоколыскоД. С.KrivokolyskoD. S.

Кривоколыско Дмитрий Сергеевич — соискатель кафедры фундаментальной и клинической фармакологии

Krivokolysko Dmitryi Sergeevich — Doctoral Student, Department of Fundamental and Clinical Pharmacology

КудринаМ. А.KudrinaM. A.

Кудрина Марина Андреевна — аспирант кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии

Kudrina Marina Andreevna — Postgraduate Student, Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy

ПанковА. А.PankovA. A.

Панков Андрей Александрович — д-р техн. наук, доцент, профессор кафедры транспортных технологий

Pankov Andrey Aleksandrovich — Dr. Sci. (Tech.), Associate Professor, Professor, Department of Transport Technologies

ФроловК. А.FrolovK. A.

Фролов Константин Александрович — канд. хим. наук, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии; главный инженер научно-исследовательской лаборатории (НИЛ) «Химэкс»

Frolov Konstantin Aleksandrovich — Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor, Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy; Chief Engineer, Chemex Scientifi c Lab

ДоценкоВ. В.DotsenkoV. V.

Доценко Виктор Викторович — д-р хим. наук, профессор кафедры органической химии и технологий; ведущий научный сотрудник

Dotsenko Viktor Viktorovich — Dr. Sci. (Chem.), Professor, Department of Organic Chemistry and Technology; Leading Researcher, Chemex Scientific Lab

КривоколыскоС. Г.KrivokolyskoS. G.

Кривоколыско Сергей Геннадиевич — д-р хим. наук, профессор, старший научный сотрудник, научный руководитель НИЛ «Химэкс»; заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии

Krivokolysko Sergey Gennadievich — Dr. Sci. (Chem.), Professor, Senior Researcher, Principal Investigator, Chemex Scientific Lab; Head, Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy

ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки»РоссияSt. Luka Lugansk State Medical UniversityRussian FederationГОУ ВО ЛНР «Луганский государственный университет имени Владимира Даля» (Луганск)РоссияVladimir Dahl Lugansk State UniversityRussian FederationГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки»; ГОУ ВО ЛНР «Луганский государственный университет имени Владимира Даля» (Луганск)РоссияSt. Luka Lugansk State Medical University; Vladimir Dahl Lugansk State UniversityRussian FederationГОУ ВО ЛНР «Луганский государственный университет имени Владимира Даля» (Луганск); ФГБОУ ВО «Кубанский государственный университет» (Краснодар)РоссияVladimir Dahl Lugansk State University; Kuban State University (Krasnodar)Russian Federation202125092021034555Copyright © Бибик Е.Ю., Курбанов Л.И., Григорян С.А., Кривоколыско Д.С., Кудрина М.А., Панков А.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., 20212021Бибик Е.Ю., Курбанов Л.И., Григорян С.А., Кривоколыско Д.С., Кудрина М.А., Панков А.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г.Bibik E.Y., Kurbanov L.I., Grygoryan S.A., Krivokolysko D.S., Kudrina M.A., Pankov A.A., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/735

В настоящее время поиск новых высокоэффективных и безопасных средств фармакотерапии заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом, является актуальным направлением современных фармакологических исследований.

Синтезированные на базе научно-исследовательской лаборатории «Химэкс» (Луганский государственный университет им. Владимира Даля) 170 новых производных ди- и тетрагидропиридинов были подвергнуты виртуальному биоскринингу с использованием комплекса программного обеспечения Swiss Target Prediction. В статье описаны скрининговые исследования in vivo 5 образцов серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов (лабораторные шифры d02-138, as-262, f02-079, cv-074, cv-143) в классическом тесте горячей пластины в сравнении с референтным препаратом — метамизолом натрия. Соединения вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1.5 ч до помещения крыс на горячую пластину, препарат сравнения — также за 1.5 ч до помещения на горячую пластину, внутрижелудочно, в дозе 7 мг/кг.

Максимально выраженной анальгетической активностью в дозе 5 мг/кг обладают образцы с лабораторными шифрами аs-262 (аллил 6-({2-[(4-ацетилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-5-циано-4-(2-фурил)-2-метил-1,4-дигидро пиридин-3-карбоксилат) и d02-138 (этил 4-[({[3-циано-5-{[(2,4-дигидрофенил)амино]карбонил}-4-(2-фурил)- 6-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил]тио}ацетил)амино]бензоат), которые оказались в 2.03 и 1.9 раза соответственно эффективнее метамизола натрия. Остальные три образца показали аналогичную метамезолу натрия болеутоляющую активность.

Nowadays the search of new high-efficiency and safe drugs for the pharmacotherapy of diseases accompanied by pain syndrome is an active area of modern pharmacological research.

170 new derivatives of di- and tetrahydropyridines synthesized on the basis of the Chemex Research Laboratory, Vladimir Dahl Lugansk State University were exposed to the virtual bioscreening using the Swiss Target Prediction software. The paper describes screening studies in vivo of 5 samples of sulfur-containing di- and tetrahydropyridines (laboratory codes d02-138, as-262, f02-079, cv-074, cv-143) in the standard hot plate test in comparison with the reference drug — metamizole sodium. The compounds in the dose of 5 mg/kg were given intragastrically 1 hour and a half before placing the rats on the hot plate, the reference drug in the dose of 7 mg/kg also was given intragastrically 1 hour and a half before placing the rats on the hot plate.

The compounds with laboratory codes as-262 (allyl 6-({2-[(4-acetylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-5-cyano-4- (2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate) and d02-138 (ethyl 4-[({[3-cyano-5-{[(2,4-dichlorophenyl) amino]carbonyl}-4-(2-furyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridinе-2-yl]thio}acetyl)amino]benzoate) possess the most pronounced analgesic activity in the dose of 5 mg/kg, they demonstrated 2.03 and 1.9-fold efficiency in comparison to metamizole sodium respectively. The rest three specimens demonstrated metamizole sodium-like analgesic activity.

серосодержащие ди- и тетрагидропиридиныанальгетическая активностьsulfur-containing di- and tetrahydropyridinesanalgesic activityReferencesPelletier J.P., Martel-Pelletier J., Rannou F., Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from reallife setting trials and surveys // Semin. Arthritis and Rheum. 2016. Vol. 45 (4). Р. 22–27. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.009.Pelletier J.P., Martel-Pelletier J., Rannou F., Cooper C. (2016). Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin. Arthritis and Rheum, 45 (4), 22–27. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.009.Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli М.G. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation // Data in Brief. 2016. Vol. 6. P. 668–673.Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli М.G. (2016). NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation. Data in Brief, 6, 668–673.Когония Л.М., Волошин А.Г., Новиков Г.А., Сидоров А.В. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных // Злокачественные опухоли. 2018. Т. 8, № 3. С. 617–635.Kogonia L.M., Voloshin A.G., Novikov G.A., Sidorov A.V. (2018) Practical recommendations on the chronic pain syndrome treatment in oncological patients. Malignant Tumoursis, 8, 3, 617–635. In Russ.Monaghan J., Adams N., Fothergill M. An evaluation of a pain education programme for physiotherapists in clinical practice // Musculoskeletal Care. 2018. Vol. 16 (1). P. 103-111. doi: 10.1002/msc.1218.Monaghan J., Adams N., Fothergill M. (2018). An evaluation of a pain education programme for physiotherapists in clinical practice. Musculoskeletal Care, 16 (1), 103–111. doi: 10.1002/msc.1218.Mercadante S. New drugs for pain management in advanced cancer patients // Expert Opin. Pharmacother. 2017. Vol. 18 (5). P. 497–502. doi: 10.1080/14656566.2017.1299711.Mercadante S. (2017). New drugs for pain management in advanced cancer patients. Expert Opin. Pharmacother., 18 (5), 497–502. doi: 10.1080/14656566.2017.1299711.Avez-Couturier J., Wood C. New analgesics in paediatrics // Soins Pediatr. Pueric. 2016. Vol. 290. P. 26–30. doi: org/10.1016/j.spp.2016.03.009.Avez-Couturier J., Wood C. (2016). New analgesics in pediatrics. Soins Pediatr. Pueric., 290, 26–30. doi: org/10.1016/j.spp.2016.03.009.Larsen I.M., Drewes A.M., Olesen A. The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model — a randomized, placebo-controlled trial // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018. Vol. 123 (2). P. 188–194.Larsen I.M., Drewes A.M., Olesen A. (2018). The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model — a randomized, placebo-controlled trial. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 123 (2), 188–194.Martins S.S., Segura L.E., Santaella-Tenorio J. et al. Prescription opioid use disorder and heroin use among 12–34 year-olds in the United States from 2002 to 2014 // Addict. Behav. 2017. Vol. 65. P. 236–241.Martins S.S., Segura L.E., Santaella-Tenorio J. et al. (2014). Prescription opioid use disorder and heroin use among 12–34 year-olds in the United States from 2002 to 2014. Addict. Behav., 65, 236–241.Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxigenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-infl ammatory drugs, aspirin, and combinations // Gut. 2006. Vol. 55 (12). P. 1731–1738. doi: 10.1136/gut.2005.080754.Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. (2006). Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxigenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin, and combinations. Gut, 55 (12), 1731–1738. doi: 10.1136/gut.2005.080754.Stevens J.P., Wall M.J., Novack L. et al. The critical care crisis of opioid overdoses in the United States // An. Am. Thorac. Soc. 2017. Vol. 14 (12). P. 1803–1809.Stevens J.P., Wall M.J., Novack L. et al. (2017). The critical care crisis of opioid overdoses in the United States. An. Am. Thorac. Soc., 14 (12), 1803–1809.Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V. et al. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structured-based virtual screening // ACS Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 4 (9). P. 869–874. doi: 10.1021/ml400226s.Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V. et al. (2013). Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structured-based virtual screening. ACS Med. Chem. Lett., 4 (9), 869–874. doi: 10.1021/ml400226s.Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В. и др. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b] [1,3,5]тиадиазина // Хим.-фармацевт. журн. 2017. Т. 51, № 8. С. 16–19.Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Devdera A.B. et al. (2017). Search of the drugs with anti-inflammatory activity among tetrahydropirido[2,1-b][1,3,5] thiadiazine derivatives. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 51 (8), 16–19. In Russ.Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V. et al. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives // Res. Results Pharmacol. 2017. Vol. 3 (4). P. 20–25. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25.Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V. et al. (2017). Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Res. Results Pharmacol., 3 (4), 20–25. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25.Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В. и др. И зучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // Бюл. сибирской медицины. 2019. Т. 18, № 3. С. 21–28. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28.Bibik E.Yu., Nekrasa I.A., Demenko A.V. et al. (2019). Studying the adaptogenic activity of a series of tetrahydropyrido[2,1-b] [1,3,5] thiadiazine derivatives. Bulletin of Siberian Medicine, 18, 3, 21–28. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28.Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A. et al. Evaluation of selected chemotypes in coupled cellular and molecular target-based screens identifies novel HIV-1 zinc finger inhibitors // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39 (19). P. 3606–3616. doi: 10.1021/jm960375o.Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A. et al. (1996). Evaluation of selected chemotypes in coupled cellular and molecular target-based screens identifies novel HIV-1 zinc finger inhibitors. J. Med. Chem., 39 (19), 3606–3616. doi: 10.1021/jm960375o.Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E. et al. Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21 (17). P. 5548–5560. doi: 10.1016/j.bmc.2013.05.061.Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E. et al. (2013). Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds. Bioorg. Med. Chem., 21 (17), 5548–5560. doi: 10.1016/j.bmc.2013.05.061.Lusido M.J., Orlando B.J., Vecchio A.J., Malkowski M.G. Crystal structure of aspirin-acetylated human cyclooxygenase-2: insight into the formation of products with reversed stereochemistry // Biochemistry. 2016. Vol. 55 (8). P. 1226–1238. doi: 10.1021/acs.biochem.5b01378.Lusido M.J., Orlando B.J., Vecchio A.J., Malkowski M.G. (2016). Crystal structure of aspirin-acetylated human cyclooxygenase-2: insight into the formation of products with reversed stereochemistry. Biochemistry, 55 (8), 1226–1238. doi: 10.1021/acs.biochem.5b01378.Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013. Vol. 29 (23). Р. 3073–3079.Gfeller D., Michielin O., Zoete V. (2013). Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics, 29 (23), 3073–3079.Бибик И.В., Корокин М.В., Кривоколыско С.Г. и др. Определение острой пероральной токсичности отдельных производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных α-цианотиоацетамида // Человек и здоровье. 2019. № 4. С. 96–103. doi: 10.21626/vestnik/2019-4/.Bibik I.V., Korokoin M.V., Krivokolysko S.G. et al (2019). Determination of acute oral toxicity of individual tetrahydropiridone and hexahydroquinoline derivatives, derivatives of α-cyanothioacetamide. Kursk Scientific and Practical Bull. Man and his Health, 4, 96–103. doi: 10.21626/vestnik/2019-4/.Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях // Социальные аспекты здоровья населения. 2019. Т. 65, № 6. С. 10. doi: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10.Narkevich A., Vinogradov K. (2019). Methods of determining the minimal required sample size in medical research. Social Aspects of Population Health, 65, 6, 10. doi: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. 941 с.Mironov A.N. (2012). Guidance for Conducting the Preclinical Studies of Drugs. Moscow: Grif and K., 941 p. In Russ.Агаянц И.М. Азы статистики в мире химии: Об- работка экспериментальных данных. СПб.: НОТ, 2015. 618 с.Agayants I.M. (2015). Elements of Statistics in the World of Chemistry: Processing of Experimental Data. St. Petersburg: NOT, 618 p. In Russ.Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 144 с.Petri A., Sabin K. (2002). Illustrative Statistics in Medicine (Trans.). Moscow: GEOTAR-Med, 144 p. In Russ.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.