jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2021-4-67-79jsms-777Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВлияние полиморфных маркеров генов белков — участников фолатного метаболизма на течение и исходы вирусного поражения легких, связанного с инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2The effect of polymorphic markers of genes of proteins involved in the folate metabolism on the course and outcomes of the viral lung damage associated with SARS-CoV-2 infectionЦеймахИ. Я.TseimakhI. Ya.

Цеймах Ирина Яковлевна  — д-р мед. наук, профессор, доцент, заведующий кафедрой пульмонологии и фтизиатрии 

656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40 

Irina Ya. Tseimakh — Dr. Sci. (Med.), Professor, Associate Professor, Head, Department of Pulmonology and Phthisiology 

40, Lenina Prospect, Barnaul, 656038 

irintsei@mail.ruКостюченкоГ. И.KostuchenkoG. I.

Костюченко Геннадий Иванович — д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом лабораторной диагностики 

Барнаул

Gennady I. Kostuchenko — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Laboratory Diagnostics 

Barnaul

БогачевД. Е.BogachevD. E.

Богачев Дмитрий Евгеньевич — клинический ординатор 

Dmitry E. Bogachev — Clinical Resident 

Barnaul

ЗубоваО. А.ZubovaO. A.

Зубова Ольга Александровна — начальник  

Барнаул

Olga A. Zubova — Chief 

Barnaul

КорниловаТ. А.KornilovaT. A.

Корнилова Татьяна Александровна — заведующий отделением пульмонологии  

Tatyana A. Kornilova — Head, Department of Pulmonology 

Barnaul

ХарловаА. Г.HarlovaA. G.

Харлова Алена Геннадьевна — заместитель начальника госпиталя по медицинской части 

Барнаул

Alena G. Harlova — Medical Deputy Chief 

Barnaul

КрамарьИ. П.KramarI. P.

Крамарь Ирина Петровна — врач-пульмонолог 

Irina P. Kramar — Pulmonologist 

Barnaul

ЦеймахА. Е.TseimakhA. E.

Цеймах Александр Евгеньевич — канд. мед. наук, ассистент кафедры факультетской хирургии 

Alexandr E. Tseimakh — Cand. Sci. (Med.), Assistant, Department of Surgery 

Barnaul

ШойхетЯ. Н.ShoyhetYa. N.

Шойхет Яков Нахманович — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской хирургии  

Yakov N. Shoyhet — Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member, Academy of Sciences of Russia, Head, Department of Surgery 

Barnaul

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияAltai State Medical UniversityRussian FederationКГБУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationКГБУЗ «Алтайский краевой госпиталь для ветеранов войн»РоссияAltai Regional Hospital for War VeteransRussian FederationКГБУЗ «Городская больница № 5, г. Барнаул»РоссияCity Hospital No. 5Russian Federation202120012022046779Copyright © Цеймах И.Я., Костюченко Г.И., Богачев Д.Е., Зубова О.А., Корнилова Т.А., Харлова А.Г., Крамарь И.П., Цеймах А.Е., Шойхет Я.Н., 20222022Цеймах И.Я., Костюченко Г.И., Богачев Д.Е., Зубова О.А., Корнилова Т.А., Харлова А.Г., Крамарь И.П., Цеймах А.Е., Шойхет Я.Н.Tseimakh I.Y., Kostuchenko G.I., Bogachev D.E., Zubova O.A., Kornilova T.A., Harlova A.G., Kramar I.P., Tseimakh A.E., Shoyhet Y.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/777

Введение. Инфицирование человека ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) формирует полиморфную картину инфекционного заболевания (COVID-19) в диапазоне от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелых и угрожающих жизни вариантов течения системной инфекции с вовлечением дыхательных путей. Среди значимых предикторов тяжелого течения и летального исхода у больных с поражением легких, ассоциированным с инфекционным заболеванием COVID-19, выделяют увеличение плазменного содержания D-димеров, гомоцистеина, некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms — SNP) генов белков — участников фолатного цикла.Цель. Оценить роль генетических маркеров нарушений метаболизма фолиевой кислоты в развитии симптомов и исходов ассоциированного с коронавирусом SARS-CoV-2 поражения легких у госпитализированных пациентов.Материалы и методы. В открытом проспективном сравнительном исследовании 117 больных с поражением легких, ассоциированным с инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, проведен анализ исходов в зависимости от полиморфных маркеров генов белков фолатного цикла и применения в комплексной терапии фиксированной комбинации фолиевой кислоты с витаминами В6, В12.Результаты. У пациентов наблюдался повышенный относительный риск гетерозиготного носительства минорного аллеля G однонуклеотидного полиморфизма гена метионинсинтазыредуктазы (MTRR) 66AG. Гомозиготный генотип MTRR 66GG ассоциировался с показателями анемии и тромбоцитопении. Установлено статистически значимое снижение отношения шансов (ОШ) достижения к 14-му дню терапии отрицательного результата определения РНК SARS-CoV-2 у пациентов с гетерозиготным генотипом 677CT и гомозиготным генотипом 677ТT гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).Заключение. Поражение легких, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2, ассоциируется с повышенным риском генетически обусловленного нарушения метаболизма фолата и витамина В12.

Introduction. Infection with human coronavirus 2 (SARS-CoV-2) associated with severe acute respiratory syndrome, forms polymorphous pattern of the infectious disease (COVID-19) in the range from mild acute respiratory infection to severe and life-threatening variations of systemic infection with respiratory tract involvement. Among significant predictors of the severe course and lethal outcome in the individuals with lung affection associated with COVID-19 infection, the increase of plasma levels of D-dimer, homocysteine, and some single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of genes of the folate cycle proteins are singled out.Aim. To assess the role of genetic markers of folic acid metabolic disorders in the development of symptoms and the outcomes of viral lung damage associated with SARS-CoV-2 infection in the hospitalized patients.Materials and methods. In an open prospective comparative study the assessment of outcomes depending on polymorphic markers of protein genes of the folate cycle and the use of fixed combination of folic acid and vitamins В6, В12 in comprehensive therapy was performed in 117 patients with lung damage associated with SARS-CoV-2 infection.Results. Patients showed an increased relative risk of the heterozygous minor G-allele carriage of 66AG SNP of the methionine synthase reductase gene (MTRR). The homozygous MTRR G66G genotype was associated with indicators of anemia and thrombocytopenia. A statistically significant decrease in the odds ratio in achieving negative results for SARSCoV-2 RNA detection by the 14th day of therapy in patients with the heterozygous 677CT genotype and the homozygous 677TT genotype of the MTHFR (methylenetetrahydrofalate reductase) gene was established.Conclusion. Lung damage caused by SARS-CoV-2 infection is associated with an increased risk of genetic metabolic disorder of folate and vitamin B12.

однонуклеотидные полиморфизмы геновMTRR 66AGMTHFR 677CTMTHFR 677ТTфолиевая кислотакоронавирус SARS-CoV-2вирусное поражение легкихsingle-nucleotide polymorphisms of genesMTRR 66AGMTHFR 677CTMTHFR 677TTfolic acidSARSCoV-2viral lung damageReferencesWoolf S.H., Chapman D.A., Lee J.H. COVID-19 as the leading cause of death in the United States // JAMA. 2021. Vol. 325 (2). P. 123–124. doi: 10.1001/jama.2020.24865.Woolf S.H., Chapman D.A., Lee J.H. (2021). COVID-19 as the leading cause of death in the United States. JAMA, 325 (2), 123–124. doi: 10.1001/jama.2020.24865.Piroth L., Cottenet J., Mariet A.S. et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study // Lancet. Respirat. Med. 2021. Vol. 9 (3). P. 251–259. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30527-0.Piroth L., Cottenet J., Mariet A.S. et al. (2021). Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study. Lancet. Respirat. Med., 9 (3), 251–259. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30527-0.Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18 (4). P. 844–847. doi: 10.1111/jth.14768.Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. (2020). Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 18 (4), 844–847. doi: 10.1111/jth.14768.Yang Z., Shi J., He Z. et al. Predictors for imaging progression on chest CT from coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients // Aging. 2020. Vol. 12 (7). P. 6037–6048. doi: 10.18632/aging.102999.Yang Z., Shi J., He Z. et al. (2020). Predictors for imaging progression on chest CT from coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Aging, 12 (7), 6037–6048. doi: 10.18632/aging.102999.Carr D.F., Whiteley G., Alfirevic A., Pirmohamed M. Investigation of inter-individual variability of the onecarbon folate pathway: a bioinformatic and genetic review // Pharmacogenomics J. 2009. Vol. 9. P. 291– 305. doi: 10.1038/tpj.2009.29.Carr D.F., Whiteley G., Alfirevic A., Pirmohamed M. (2009). Investigation of inter-individual variability of the one-carbon folate pathway: a bioinformatic and genetic review. Pharmacogenomics J., 9, 291–305. doi: 10.1038/tpj.2009.29.Lupi-Herrera E., Soto-López M.E., Lugo-Dimas A.J. et al. Polymorphisms C677T and A1298C of MTHFR gene: homocysteine levels and prothrombotic biomarkers in coronary and pulmonary thromboembolic disease // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2019. Vol. 25: 1076029618780344. doi: 10.1177/1076029618780344.Lupi-Herrera E., Soto-López M.E., Lugo-Dimas A.J. et al. (2019). Polymorphisms C677T and A1298C of MTHFR gene: homocysteine levels and prothrombotic biomarkers in coronary and pulmonary thromboembolic disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 25, 1076029618780344. doi: 10.1177/1076029618780344.Abu-Farha M., Al-Sabah S., Hammad M.M. et al. Prognostic genetic markers for thrombosis in COVID-19 patients: a focused analysis on D-dimer, homocysteine and thromboembolism // Front. Pharmacol. 2020. Vol. 11: 587451. doi: 10.3389/fphar.2020.587451.Abu-Farha M., Al-Sabah S., Hammad M.M. et al. (2020). Prognostic genetic markers for thrombosis in COVID-19 patients: a focused analysis on D-dimer, homocysteine and thromboembolism. Front. Pharmacol., 11: 587451. doi: 10.3389/fphar.2020.587451.Dehghani-Samani A., Kamali M., Hoseinzadeh-Chahkandak F. The role of vitamins on the prevention and/ or treatment of COVID-19 infection; a systematic review // Mod. Care J. 2020. Vol. 17 (3): e104740. doi: 10.5812/modernc.104740.Dehghani-Samani A., Kamali M., Hoseinzadeh-Chahkandak F. (2020). The role of vitamins on the prevention and/or treatment of COVID-19 infection; a systematic review. Mod. Care J., 17 (3), e104740. doi: 10.5812/modernc.104740.Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 7 (03.06.2020). URL: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf (дата обращения: 24.04.2021).Temporary methodological recommendations. Prevention, diagnostics and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Ministry of Health of the Russian Federation. Version 7 (2020). Retrieved on April 24, 2021 from https://static0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf. (In Russ.)Астафьева М.Н., Багин В.А., Молдованов А.В. и др. Сравнение шкал qSOFA, NEWS и критериев SIRS в прогнозе исходов у пациентов приемного отделения в зависимости от наличия инфекции: результаты проспективного наблюдательного исследования // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019. Т. 21, № 1. С. 18–25.Astafyeva M.N., Bagin V.A., Moldovanov A.V. et al. (2019). Comparison of the qSOFA, NEWS scores and the SIRS criteria in predicting outcomes in emergency department patients with and without infection: results from a prospective observantional study. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 21, 1, 18–25.Строзенко Л.А. Первичная тромбопрофилактика у подростков на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска: дис. … д-ра мед. наук: 14.01.08; 14.01.21. Барнаул, 2014. 269 с.Strozenko L.A. (2014). Primary thromboprophylaxis in adolescents based on the reveal and modification of constant and temporary factors of thrombogenic risk. Dr. Sci. (Med.) Thesis. Barnaul, 269 p. (In Russ.)Meisel E., Efros O., Bleier J. et al. Folate levels in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 // Nutrients. 2021. Vol. 13 (3): 812. doi: 10.3390/nu13030812.Meisel E., Efros O., Bleier J. et al. (2021). Folate levels in patients hospitalized with coronavirus disease 2019. Nutrients, 13 (3), 812. doi: 10.3390/nu13030812.Im J.H., Je Y.S., Baek J. et al. Nutritional status of patients with COVID-19 // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 100. P. 390–393.Im J.H., Je Y.S., Baek J. et al. (2020). Nutritional status of patients with COVID-19. Int. J. Infect. Dis., 100, 390–393.Lee K.T., Teoh C.S., Chew T.K., Goh A.S. Microangiopathic haemolytic anaemia and thrombocytopenia due to combined vitamin B12 and folate deficiency masquerading as thrombotic thrombocytopenic purpura // J. R. Coll. Physic. Edinb. 2020. Vol. 50 (2). P. 144–147. doi: 10.4997/jrcpe.2020.213.Lee K.T., Teoh C.S., Chew T.K., Goh A.S. (2020). Microangiopathic haemolytic anaemia and thrombocytopenia due to combined vitamin B12 and folate deficiency masquerading as thrombotic thrombocytopenic purpura. J. R. Coll. Physic. Edinb., 50 (2), 144–147. doi: 10.4997/jrcpe.2020.213.Zhang Q., Shan K.S., Ogunnaike B.A., AmewuameKpehor A., Nace T. An exceedingly rare presentation of severe folate deficiency-induced non-immune hemolytic anemia // Cureus. 2020. Vol. 12 (6): e8570. doi: 10.7759/cureus.8570.Zhang Q., Shan K.S., Ogunnaike B.A., AmewuameKpehor A., Nace T. (2020). An exceedingly rare presentation of severe folate deficiency-induced non-immune hemolytic anemia. Cureus, 12 (6), e8570. doi: 10.7759/cureus.8570.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.