канд. фармацевт. наук, доцент кафедры органической химии
197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14
Cand. Sci. (Pharmaceut.), Associate Professor, Department of Organic Chemistry
14, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376, Russia
канд. фармацевт. наук, декан фармацевтического факультета, доцент кафедры технологии лекарственных форм
197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14
Cand. Sci. (Pharmaceut.), Dean, Faculty of Pharmacy, Associate Professor, Department of Technology of Dosage Forms
14, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376, Russia
ассистент кафедры органической химии
197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14
Assistant, Department of Organic Chemistry
14, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376, Russia
аспирант кафедры органической химии
197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14
Post-graduate Student, Department of Organic Chemistry
14, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376, Russia
канд. фармацевт. наук, доцент кафедры органической химии
197376, г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 14
Cand. Sci. (Pharmaceut.), Associate Professor, Department of Organic Chemistry
14, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376, Russia
Введение. Соединения, имеющие в своем строении гидроксипиримидиновый фрагмент, обладают выраженной и разнообразной биологической активностью. Низкая растворимость многих производных гидроксипиримидина в воде является существенным недостатком с позиции создания новых лекарственных средств. Из 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она была получена его водорастворимая форма в виде натриевой соли. Данное вещество, как было выявлено в ходе компьютерного скрининга его возможной биологической активности in silico, потенциально может быть использовано в качестве фармацевтической субстанции для производства (изготовления) лекарственных препаратов (ЛП). Поскольку ассортимент гидроксипиримидиновых ЛП в виде наружных лекарственных форм крайне мал, а полученное соединение обладает гидрофильными свойствами, актуальным является заключение субстанции в лекарственную форму — гель.Цель. Синтез водорастворимой формы нового производного гидроксипиримидина, определение ее острой токсичности и противовоспалительной активности, а также критических стадий разработки и дальнейшего изготовления наружной гидрофильной лекарственной формы на ее основе.Материалы и методы. Целевое соединение получено в результате взаимодействия 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она и эквимолярного количества водного раствора гидроксида натрия. Острую токсичность определяли на белых мышах (5 групп по 10 животных, которым вводили раствор исследуемого соединения в дозировках 1100, 1200, 1300, 1400 и 1500 мг/кг соответственно), наблюдая за развитием основных симптомов и регистрируя время гибели животных в течение 72 ч с момента введения препарата. Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс» (для каждой модели — 3 группы животных по 10 особей в каждой: 1-я группа получала препарат сравнения диклофенак, 2-я — исследуемое соединение, 3-я (контроль) — раствор натрия хлорида).Результаты. 5-бутил-1,2-дифенил-6-oксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия синтезирован с выходом 85 ± 1 %. In vivo доказано, что исследуемое соединение относится к 5-му классу токсичности — «практически нетоксично» и обладает выраженной противовоспалительной активностью. Составлена диаграмма Исикавы для определения критических стадий разработки и изготовления мягкой лекарственной формы — геля с целевой субстанцией.Заключение. Синтезировано новое соединение с противовоспалительным действием — 5-бутил-1,2-дифенил-6-oксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия, которое обладает низкой токсичностью и выраженной противовоспалительной активностью. Критическими стадиями разработки и изготовления геля с синтезированным соединением являются: подготовка основы и лекарственного вещества, введение лекарственного вещества в основу, гомогенизация и фасовка.
Introduction. Compounds with a hydroxypyrimidine fragment in their structure exhibit pronounced and diverse biological activity. The low solubility of many hydroxypyrimidine derivatives in water is a significant drawback in the development of new medicines. From 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4(3H)-one, its water-soluble form being a sodium salt was obtained. This compound, as it was revealed during the computer screening of its possible biological activity in silico, can potentially be used as a pharmaceutical substance for the production (manufacture) of drugs. Since the line of hydroxypyrimidine drugs in the topical dosage forms is extremely limited, and the resulting compound has hydrophilic properties, it is important to enclose the substance in a gel dosage form.Aim.. Synthesis of a water-soluble form of new hydroxypyrimidine derivative, determination of its acute toxicity and antiinflammatory activity, as well as critical stages of development and further production of a topical hydrophilic dosage form based on the obtained compound.Materials and Methods. The target compound was obtained from the interaction of 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4(3H)-one and an equimolar amount of an aqueous solution of sodium hydroxide. Acute toxicity was determined on white mice (5 groups of 10 animals, which were injected with a solution of the study compound at a dose of 1100, 1200, 1300, 1400, and 1500 mg/kg respectively), observing the development of the main symptoms and recording the time of death of the animals within 72 h from the moment of the drug administration. For the experimental assessment of anti-inflammatory activity, two models were used: formalin-induced mice paw edema and cotton pellet implantationinduced granuloma in rats (for each model there were 3 groups with 10 animals per group: the 1st group received the reference drug diclofenac, the 2nd – the compound under study, the 3rd (control) – sodium chloride solution).Results. The yield of the obtained sodium 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate was 85 ± 1%. It has been proven in vivo that the test compound belongs to the 5th class of toxicity (practically non-toxic) and has a pronounced anti-inflammatory activity. An Ishikawa diagram was drawn up to determine the critical stages of the development and manufacture of a semisolid dosage form, a gel with a target substance.Conclusion. A new compound with anti-inflammatory action has been synthesized, sodium 5-butyl-1,2-diphenyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-olate, which has low toxicity and pronounced anti-inflammatory activity. The critical stages in the development and manufacture of a gel with synthesized compound are: preparation of the base and drug substance, introduction of the drug substance into the base, homogenization and packaging.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.