jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2022-6-2-28-41jsms-824Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРазработка гранулята на основе амидинов, обладающих противовоспалительной активностьюDevelopment of a granulate based on amidines with anti-infl ammatory activityМарьюшкинаВ. С.Mar’yushkinaV. S.

Марьюшкина Валерия Сергеевна – младший научный сотрудник Центра экспериментальной фармакологии, ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Санкт-Петербург

Valeriya S. Mar’yushkina – Junior Researcher, Center for Experimental Pharmacology, Assistant, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-0274-0139АбросимоваО. Н.AbrosimovaO. N.

Абросимова Олеся Николаевна – канд. фармацевт. наук, доцент кафедры промышленной технологии лекарственных препаратов

197376, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 14А

Olesya N. Abrosimova – Cand. Sci. (Pharmaceut.), Associate Professor, Department of Industrial Technology of Medicines

14А, Prof. Popov str., Saint Petersburg, 197376

olesya.abrosimova@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-1894-884XКуваеваЕ. В.KuvaevaE. V.

Куваева Елена Владимировна – канд. фармацевт. наук, доцент кафедры органической химии

Санкт-Петербург

Elena V. Kuvaeva – Cand. Sci. (Pharmaceut.), Associate Professor, Department of Organic Chemistry

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-5741-4050ЛадутькоЮ. М.LadutkoYu. M.

Ладутько Юлия Михайловна – канд. фармацевт. наук, декан фармацевтического факультета, доцент кафедры технологии лекарственных препаратов

Санкт-Петербург

Yulia M. Ladutko – Cand. Sci. (Pharmaceut.), Dean, Fac ulty of Pharmacy, Associate Professor, Department of Drug Technology

Saint Petersburg

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава РоссииРоссияState Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation202220062022022841Copyright © Марьюшкина В.С., Абросимова О.Н., Куваева Е.В., Ладутько Ю.М., 20222022Марьюшкина В.С., Абросимова О.Н., Куваева Е.В., Ладутько Ю.М.Mar’yushkina V.S., Abrosimova O.N., Kuvaeva E.V., Ladutko Y.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/824Введение

Введение. Амидины обладают достаточно высокой биологической активностью. Одним из аспектов их терапевтического действия является противовоспалительный эффект. Поэтому разработка технологии гранулята на основе амидинов, обладающих противовоспалительной активностью, для последующего дозирования в кишечнорастворимые капсулы является актуальным вопросом на сегодняшний день.

Цель

Цель. Разработать гранулят на основе амидинов, обладающих противовоспалительной активностью, для последующего дозирования в кишечнорастворимые капсулы.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве действующего вещества использовали экспериментально синтезированную субстанцию N-(нафталин-2-ил)бензолкарбоксимидамида и вспомогательные вещества: лактозу моногидрат, крахмал гликолят натрия (Explotab®), повидон (Plasdone™ K-29/32). Гранулят получали методом продавливания влажных масс. Полученный гранулят дозировали в кишечнорастворимые капсулы. Технологические свойства субстанции и показатели качества гранулята и капсул определяли по методикам, описанным в Государственной фармакопее РФ XIV изд-я (ГФ XIV).

Результаты

Результаты. По результатам исследования технологических свойств установлено, что субстанция обладает плохой сыпучестью, достаточно легкая и объемная, основная фракция порошка представляет собой частицы размером до 0.1 мм. Для улучшения сыпучести и снижения гигроскопичности гранулируемого материала в качестве наполнителя использовали лактозу моногидрат. В качестве связующего вещества был выбран 5% раствор Plasdone K-29/32, улучшающий растворение и биодоступность лекарственных веществ за счет образования водорастворимых комплексов. В качестве дезинтегранта использовали крахмал гликолят натрия. Полученный гранулят дозировали в кишечнорастворимые капсулы, соответствующие требованиям ГФ XIV.

Заключение

Заключение. Предложен метод синтеза и синтезирована субстанция N-(нафталин-2-ил)бензолкарбоксимидамида, обладающая фармакологической активностью. Подобраны вспомогательные вещества с учетом свойств субстанции, разработаны состав и технология гранулята на основе ранее синтезированной субстанции N-(нафталин2-ил)бензолкарбоксимидамида, с последующим дозированием в кишечнорастворимые капсулы, предложен проект спецификации на кишечнорастворимые капсулы в соответствии с требованиями ГФ XIV.

I n t r o d u c t i o n . Amidines have a fairly high biological activity. One aspect of their therapeutic action is the antiinflammatory effect. Therefore, the development of a granulate technology based on amidines with anti-inflammatory activity for subsequent dosing into enteric capsules is an issue of interest today.A i m . To develop a granulate based on amidines with anti-inflammatory activity for subsequent dosing into enteric capsules.M a t e r i a l s  a n d  m e t h o d s . An experimentally synthesized substance N-(naphthalene-2-yl)benzene carboximidamide and excipients: lactose monohydrate, sodium starch glycolate (Explotab®), povidone (Plasdone™ K-29/32) were used as the active substance. The granulate was obtained by pressing wet masses through. The resulting granulate was dosed into enteric capsules. The technological properties of the substance and the quality attributes of the granulate and capsules were determined according to the methods described in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, edition XIV (SP XIV).R e s u l t s . According to the results of the study of technological properties, it was found that the substance has poor flowability, is quite light and bulky, the main fraction of the powder is particles up to 0.1 mm in size. To improve the flowability and reduce the hygroscopicity of the granulated material, lactose monohydrate was used as a filler. A 5% solution of Plasdone K-29/32 was chosen as a binder, which improves the dissolution and bioavailability of drugs due to the formation of water-soluble complexes. Sodium starch glycolate was used as a disintegrant. The resulting granulate was dosed into enteric capsules that meet the SP XIV requirements.C o n c l u s i o n . A synthesis method was proposed and a substance of N-(naphthalene-2-yl)benzene carboximidamide with pharmacological activity was synthesized. Excipients were selected taking into account the properties of the substance, composition and technology of the granulate based on the previously synthesized substance N-(naphthalene-2-yl) benzene carboximidamide was developed, followed by dosing into enteric capsules, a draft specification for enteric capsules was proposed in accordance with the SP XIV requirements.

амидинысубстанция N-(нафталин-2-ил) бензолкарбоксимидамидагрануляткишечнорастворимые капсулыпротивовоспалительное действиеamidinesN-(naphthalene-2-yl)benzene carboximidamide substancegranulateenteric capsulesantiinfl ammatory eff ectReferencesКуваева Е.В., Федорова Е.В., Яковлев И.П., Ксенофонтова Г.В., Карасавиди А.О. Синтез и биологическая активность N-арилбензамидинов // Бутлеровские сообщения. 2014;39(8):76–81.Kuvaeva E.V., Fedorova E.V., Yakovlev I.P., Ksenofontova G.V., Karasavidi A.O. Synthesis and biological activity of N-arylbenzamidines. Butlerov Communications. 2014;39(8):76–81. (In Russ.)Куваева Е.В., Федорова Е.В., Ксенофонтова Г.В., Семакова Т.Л., Яковлев И.П. N-арилбензамидинов гидрохлориды. Синтез и строение // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):108–109.Kuvaeva E.V., Fedorova E.V., Ksenofontova G.V., Semakova T.L., Yakovlev I.P. N-arylbenzamidines hydrochlorides. Synthesis and structure. Drug Development & Registration. 2017;(3):108–109. (In Russ.)Куваева Е.В., Федорова Е.В., Яковлев И.П., Кириллова Е.Н., Семакова Т.Л. Виртуальный скрининг в поиске биологической активности новых производных арибензамидинов // Фармация. 2015;64(8):29–32.Kuvaeva E.V., Fedorova E.V., Yakovlev I.P., Kirillova E.N., Semakova T.L. Virtual screening in search for the biological activity of novel derivatives of arybenzamidine. Pharmacy. 2015;64(8):29–32. (In Russ.)Куваева Е.В., Колесник Д.А., Ксенофонтова Г.В., Семакова Т.Л., Яковлев И.П. Синтез и строение некоторых N-арилбензамидинов // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;4(21):140–143.Kuvaeva E.V., Kolesnik D.A., Ksenofontova G.V., Semakova T.L., Yakovlev I.P. Synthesis and structure of some N-arylbenzamidines. Drug Development & Registration. 2017;4(21):140–143. (In Russ.)Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics / L.L. Brunton, R. Hilal-Dandan, B.C. Knollmann. 13th ed. McGraw Hill Educ., 2017. P. 31–55.Brunton L.L., Hilal-Dandan R., Knollmann B.C. (2017). Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. McGraw Hill Educ., рр. 31–55.Weintraub W.S. Safety of non-steroidal antiinfl amm atory drugs // European Heart Journal. 2017;38(44):3293–3295. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx533.Weintraub W.S. Safety of non-steroidal antiinfl amm atory drugs. European Heart Journal. 2017;38(44):3293–3295. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx533.Mahesh G., Anil Kumar K., Reddanna P. Overview on the discovery and development of anti-infl ammatory degradation of PGE2? // J. Infl am. Res. 2021;14:253–263. DOI: 10.2147/JIR.S278514.Mahesh G., Anil Kumar K., Reddanna P. Overview on the discovery and development of anti-infl ammatory drugs: should the focus be on synthesis or degradation of PGE2? J. Infl am. Res. 2021;14:253–263. DOI: 10.2147/JIR.S278514.Fendric A.M., Pan D.E., Johnson G.E. OTC analgesics and drug interactions: clinical implications // Osteopath. Med. Prim. Care. 2008;7(2):2. DOI: 10.1186/1750-4732-2-2.Fendric A.M., Pan D.E., Johnson G.E. OTC analgesics and drug interactions: clinical implications. Osteopath. Med. Prim. Care. 2008;7(2):2. DOI: 10.1186/17504732-2-2.Жураховская Д.В., Лоскутова Е.Е., Виноградова И.А. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне // Современные проблемы науки и образования. 2014;2:628.Zhurakhovskaya D.V., Loskutova E.E., Vinogradova I.A. Non-steroidal anti-infl ammatory drugs regional market research. Modern Problems of Science and Education. 2014;2:628. (In Russ.)ФАРМИНДЕКС.РФ. Российский Фармацевтический Портал. URL: https://www.pharmindex.ru (дата обращения: 04.03.2022).PHARMINDEX.RF. Russian Pharmaceutical Portal. URL: https://www.pharmindex.ru (accessed 04.03.2022).Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Переверзев А.П. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: учеб. пособие. М.: Мед. информ. агентство, 2018. 368 с.Ushkalova E.A., Zyryanov S.K., Pereverzev A.P. (2018). Clinical Pharmacology of Non-steroidal Anti-infl ammatory Drugs: Textbook. 368 p. (In Russ.)Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова. М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. 256 с.Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. (eds.) (2010). Clinical Pharmacology of Non-steroidal Anti-infl ammatory Drugs. Moscow: GEOTAR-Media. 256 p. (In Russ.)Wongrakpanich S., Wongrakpanich A., Melhado K., Rangaswami J. A comprehensive review of non-steroidal anti-infl ammatory drug use in the elderly // Aging and Disease. 2018;9(1):143–150. DOI: 10.14336/AD.2017.0306.Wongrakpanich S., Wongrakpanich A., Melhado K., Rangaswami J. A comprehensive review of non-steroidal anti-infl ammatory drug use in the elderly. Aging and Disease. 2018;9(1):143–150. DOI: 10.14336/ AD.2017.0306.PASS online. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php (дата обращения: 04.03.2022).PASS online. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php (accessed 04.03.2022).Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания. URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения: 04.03.2022).State Pharmacopoeia of the Russian Federation, edition XIV. URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (accessed 04.03.2022).Новикова Е.К., Чачин Д.А., Каухова И.Е., Минина С.А. Разработка и стандартизация гранул в твердых желатиновых капсулах на основе композиции сухих экстрактов череды трехраздельной травы, золотарника канадского травы, репешка обыкновенного травы // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;4(25):44–48.Novikova E.K., Chachin D.A., Kaukhova I.E., Minina S.A. Development and standardization of granules in hard gelatin capsules based on the composition of dry extracts of Bidens tripartita, Solidago canadensis L. and Agrimonia eupatoria herbs. Drug Development & Registration. 2018;4(25):44–48. (In Russ.)Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве // Успехи современного естествознания. 2009;10:30–33.Egoshina Yu.A., Potselueva L.A. Modern tablet excipients. Successes of Modern Natural Science. 2009;10:30–33. (In Russ.)van der Merwe J., Steenekamp J., Steyn D., Hamman J. The role of functional excipients in solid oral dosage forms to overcome poor drug dissolution and bioavailability // Pharmaceutics. 2020;12(5):393. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050393.Van der Merwe J., Steenekamp J., Steyn D., Hamman J. The role of functional excipients in solid oral dosage forms to overcome poor drug dissolution and bioavailability. Pharmaceutics. 2020;12(5):393. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050393.Смехова И.Е., Вайнштейн В.А., Ладутько Ю.М., Дружининская О.В., Турецкова Н.Н. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;4(25):62–72.Smekhova I.E., Vainshtein V.A., Ladutko Y.M., Druzhininskaya O.V., Tureckova N.N. Disintegrants and their infl uence on the dissolution of substances of biopharmaceutical classifi cation system classes. Drug Development & Registration. 2018;4(25):62–72. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.