jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2022-6-2-51-61jsms-826Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHГенетические аспекты неинфекционного эндокардита у пациентов с антифосфолипидным синдромомGenetic aspects of non-infectious endocarditis in patients with antiphospholipid syndromeБахареваЮ. С.BakharevaYu. S.

Бахарева Юлия Сергеевна – младший научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Yulia S. Bakhareva – Junior Researcher, Laboratory of Clinical, Population based and Preventive Research on Internal and Endocrine Diseases

175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089

8578511@inbox.ruМаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич – д-р мед. наук, заведующий лабораторией молекулярногенетических исследований терапевтических заболеваний

Новосибирск

Vladimir N. Maksimov – Dr. Sci. (Med.), Head, Laboratory of Molecular and Genetic Research of Internal Diseases

Novosibirsk

ЧапаеваН. Н.ChapaevaN. N.

Чапаева Наталья Николаевна – д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии

Новосибирск

Natalya N. Chapaeva – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Hospital Therapy

Novosibirsk

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation202220062022025161Copyright © Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Чапаева Н.Н., 20222022Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Чапаева Н.Н.Bakhareva Y.S., Maksimov V.N., Chapaeva N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/826Введение

Введение . Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой аутоиммунную тромбофилию, при которой у пациентов с клиническими критериями рецидивирующих артериальных и венозных тромбозов и/или патологией беременности обнаруживают положительные результаты лабораторных исследований на наличие антифосфолипидных антител (АФЛ). Генетическая предрасположенность к неинфекционному эндокардиту (НЭ) у пациентов с АФС остается сложной и малоизученной проблемой.

Цель

Цель . Выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов-кандидатов и эндокардитом неинфекционного генеза у пациентов с АФС, а также развитием возможных тромбоэмболических осложнений.

Материалы и методы

Материалы и методы . В исследовании участвовали 35 пациентов в возрасте 43.0 ± 13.9 года. При этом основными признаками, характеризующими НЭ при АФС, являлись отрицательная гемокультура, нормотермия и отсутствие явных эхоскопических признаков инфицирования (утолщение и уплотнение створок клапанов, минимальная регургитация). Изучены полиморфизмы 18 генов в качестве возможных молекулярно-генетических маркеров развития и/или протекции НЭ у 35 пациентов с АФС: первичный диагностирован у 15 пациентов (18.5 %), вторичный – у 20 пациентов с аутоиммунной патологией (24.7 %).

Результаты

Результаты . Впервые для полиморфизмов rs6025 (1691 G>A) гена F5, 4а/4b гена NOS3, rs1800795 гена IL6, rs1805087 (2756 A>G) гена MTR выявлена достоверная ассоциативная связь с развитием

вегетаций на клапанном аппарате сердца при АФС. Для 2 полиморфизмов – rs1126643 (807 C>T) гена ITGA2 и rs1799889 (-675 5G>4G) гена PAI1 (SERPINE1) выявлена ассоциация с тромбоэмболическими осложнениями (острое нарушение мозгового кровообращения) при НЭ.

Заключение

Заключение . Целесообразно проводить генотипирование некоторых однонуклеотидных полиморфизмов у пациентов с АФС.

I n t r o d u c t i o n . Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune thrombophilia in which patients with clinical criteria for recurrent arterial and venous thrombosis and/or pregnancy failure show positive laboratory results for the presence of antiphospholipid antibodies (aPL). The genetic predisposition to non-infectious endocarditis (NIE) in patients with APS remains a complex and poorly understood problem.A i m . Revealing of possible associations between polymorphisms of candidate genes and non-infectious endocarditis in patients with APS, as well as the development of possible thromboembolic complications.M a t e r i a l s  a n d  m e t h o d s . The study involved 35 patients aged 43.0 ± 13.9 years. At the same time, the main signs characterizing NIE in APS were negative blood culture, normothermia, and the absence of obvious echoscopic signs of infection (thickening and induration calcification of the valve leaflets, minimal regurgitation). Polymorphisms of 18 genes were studied as possible molecular genetic markers for the development and/or protection of NIE in 35 patients with APS: the primary disorder was diagnosed in 15 patients (18.5%), secondary – in 20 patients with autoimmune pathology (24.7%).R e s u l t s . For the first time, for polymorphisms rs6025 (1691 G>A) of the F5 gene, 4а/4b of the NOS3 gene, rs1800795 of the IL6 gene, rs1805087 (2756 A>G) of the MTR gene, a significant association with the development of vegetations on the valvular heart apparatus in APS was revealed. Two polymorphisms, rs1126643 (807 C>T) of the ITGA2 gene and rs1799889 (-675 5G>4G) of the PAI1 gene (SERPINE1), were found to be associated with thromboembolic complications (acute cerebrovascular accident) in NIE.C o n c l u s i o n . It is reasonable to perform genotyping of some single nucleotide polymorphisms in patients with APS.

антифосфолипидный синдромгены-кандидатыоднонуклеотидный полиморфизмгемостазтромбоэмболические осложнения.antiphospholipid syndromecandidate genessingle nucleotide polymorphismhemostasisthromboembolic complicationsРабота выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» № АААА-А17-117112850280-2. Работа частично поддержана бюджетными проектами № 03242018-0002 и 0324-2017-0048 (выделение и хранение ДНК, генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов).The research was carried out according to the State task within the framework of the budget topic of the Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences No. AAAA-A17-117112850280-2. The work was partially supported by budget projects No. 0324-2018-0002 and No. 0324-2017-0048 (isolation and storage of DNA, genotyping of single nucleotide polymorphisms).ReferencesLopes M.R.U., Danowski A., Funke A. et al. Update on antiphospholipid antibody syndrome. Rev. Assoc. Med. Bras. 2017;63(11):994–999. DOI: 10.1590/18069282.63.11.994.Lopes M.R.U., Danowski A., Funke A. et al. Update on antiphospholipid antibody syndrome. Rev. Assoc. Med. Bras. 2017;63(11):994–999. DOI: 10.1590/18069282.63.11.994.Gaddh M., Cheng E., Elsebaie M.A.T., Bodó I. Clinical utilization and cost of thrombophilia testing in patients with venous thromboembolism. TH Open. 2020;4(3):е153–е162. DOI: 10.1055/s-0040-1714334.Gaddh M., Cheng E., Elsebaie M.A.T., Bodó I. Clinical utilization and cost of thrombophilia testing in patients with venous thromboembolism. TH Open. 2020;4(3):е153–е162. DOI: 10.1055/s-0040-1714334.Sciascia S., Amigo M.C., Roccatello D., Khamashta M. Diagnosing antiphospholipid syndrome: ‘extra-criteria’ manifestations and technical advances. Nat. Rev. Rheumatol. 2017;13(9):548–560. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.124.Sciascia S., Amigo M.C., Roccatello D., Khamashta M. Diagnosing antiphospholipid syndrome: ‘extra-criteria’ manifestations and technical advances. Nat. Rev. Rheumatol. 2017;13(9):548–560. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.124.Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A. et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2019;78(6):736–745. DOI: 10.1136/ annrheumdis-2019-21508.Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A. et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2019;78(6):736–745. DOI: 10.1136/ annrheumdis-2019-21508.Foley J.H., Walton B.L., Aleman M.M. et al. Complement activation in arterial and venous thrombosis is mediated by plasmin. eBioMed. 2016;5:175–182. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.02.011.Foley J.H., Walton B.L., Aleman M.M. et al. Complement activation in arterial and venous thrombosis is mediated by plasmin. eBioMed. 2016;5:175–182. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.02.011.Tedesco F., Borghi M.O., Gerosa M. et al. Pathogenic role of complement in antiphospholipid syndrome and therapeutic implications. Front. Immunol. 2018;9:1388. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01388.Tedesco F., Borghi M.O., Gerosa M. et al. Pathogenic role of complement in antiphospholipid syndrome and therapeutic implications. Front. Immunol. 2018;9:1388. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01388.Chaturvedi S., Brodsky R.A., McCrae K.R. Complement in the pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Front. Immunol. 2019;10:449. DOI:10.3389/fimmu.2019.00449.Chaturvedi S., Brodsky R.A., McCrae K.R. Complement in the pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Front. Immunol. 2019;10:449. DOI:10.3389/fimmu.2019.00449.Grosso G., Vikerfors A., Woodhams B. et al. Thrombin activatable fi brinolysis inhibitor (TAFI) – A possible link between coagulation and complement activation in the antiphospholipid syndrome (APS). Thromb. Res. 2017;158:168–173. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.06.028.Grosso G., Vikerfors A., Woodhams B. et al. Thrombin activatable fi brinolysis inhibitor (TAFI) – A possible link between coagulation and complement activation in the antiphospholipid syndrome (APS). Thromb. Res. 2017;158:168–173. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.06.028.Castro-Marrero J., Balada E., Vilardell-Tarrés M., Ordi-Ros J. Genetic risk factors of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 2009;147(3):289–296. DOI: 10.1111/j.13652141.2009.07831.x.Castro-Marrero J., Balada E., Vilardell-Tarrés M., Ordi-Ros J. Genetic risk factors of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 2009;147(3):289–296. DOI: 10.1111/j.13652141.2009.07831.x.Sun G., Jia Y., Meng J. et al. A genetic risk factor for thrombophilia in a Han Chinese family. Mol. Med. Rep. 2017;15(4):1668–1672. DOI: 10.3892/mmr.2017.6217.Sun G., Jia Y., Meng J. et al. A genetic risk factor for thrombophilia in a Han Chinese family. Mol. Med. Rep. 2017;15(4):1668–1672. DOI: 10.3892/mmr.2017.6217.Hirmerova J., Seidlerova J., Subrt I., Slechtova J. Thrombophilia testing results in patients with a first venous thromboembolic event: should the selection criteria for testing be revisited? // Int. Angiol. 2017;36(2):167–173. DOI: 10.23736/S0392-9590.16.03679-8.Hirmerova J., Seidlerova J., Subrt I., Slechtova J. Thrombophilia testing results in patients with a first venous thromboembolic event: should the selection criteria for testing be revisited? // Int. Angiol. 2017;36(2):167–173. DOI: 10.23736/S0392-9590.16.03679-8.Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM) // Eur. Heart J. 2015;36(44):3075–3128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv319.Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM) // Eur. Heart J. 2015;36(44):3075–3128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv319.Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction // Biomed. Rep. 2016;5(3):361–366. DOI: 10.3892/br.2016.717.Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction // Biomed. Rep. 2016;5(3):361–366. DOI: 10.3892/br.2016.717.Yoon U., Kwok L., Flessenkaemper I. Bilateral superficial femoral artery thrombosis in a 15-year-old caucasian male with homozygous prothrombin G20210A genotype and associated antiphospholipid syndrome // Int. J. Angiol. 2016;25(5):e100–e105. DOI: 10.1055/s-0035-1548557.Yoon U., Kwok L., Flessenkaemper I. Bilateral superficial femoral artery thrombosis in a 15-year-old caucasian male with homozygous prothrombin G20210A genotype and associated antiphospholipid syndrome // Int. J. Angiol. 2016;25(5):e100–e105. DOI: 10.1055/s-0035-1548557.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.