jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2022-6-3-72-89jsms-847Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВстречаемость мутаций и потери гетерозиготности в гене ТР53 в зависимости от генотипа rs1042522 при диффузной В-крупноклеточной лимфомеThe occurrence of ТР53 gene mutations and loss of heterozygosity in diffuse large B-cell lymphoma in the dependence of rs1042522 genotypehttps://orcid.org/0000-0001-7542-7285ВоропаеваЕ. Н.VoropaevaE. N.

Воропаева Елена Николаевна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.

Новосибирск.

Elena N. Voropaeva – Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases, Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics.

Novosibirsk.

vena81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1301-5944ЧуркинаМ. И.ChurkinaM. I.

Чуркина Мария Игоревна – аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии.

Новосибирск.

Maria I. Churkina – Postgraduate Student, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Novosibirsk State Medical Universty.

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0003-2211-5098БаширзадеК. А.BashirzadeK. A.

Баширзаде Ксения Александровна – ординатор.

Новосибирск.

Ksenia A. Bashirzade – Resident, Novosibirsk State Medical   University.

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-1261-5470ПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

Поспелова Татьяна Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии, проректор по научной работе.

Новосибирск.

Tatyana  I.  Pospelova  –  Dr.  Sci.  (Med.),  Professor, Head of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Vice-Rector for Research, Novosibirsk State Medical University.

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0001-7933-8394АгееваТ. А.AgeevaТ. A.

Агеева Татьяна Августовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии.

Новосибирск.

Tatyana A. Ageeva – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Pathological Anatomy, Novosibirsk State Medical  University.

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов   Владимир   Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.

Новосибирск.

Vladimir N. Maksimov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases, Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics.

Novosibirsk.

НИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»РоссияResearch Institute of Therapy and Preventive Medicine, Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and GeneticsRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation202227092022037289Copyright © Воропаева Е.Н., Чуркина М.И., Баширзаде К.А., Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Максимов В.Н., 20222022Воропаева Е.Н., Чуркина М.И., Баширзаде К.А., Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Максимов В.Н.Voropaeva E.N., Churkina M.I., Bashirzade K.A., Pospelova T.I., Ageeva Т.A., Maksimov V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/847В в е д е н и е

В в е д е н и е .  Недавние исследования показали, что в опухолевых клетках различных типов злокачественных новообразований у носителей гетерозиготного варианта rs1042522 гена ТР53 большая часть точечных мутаций выявляется в Arg-аллеле, а потеря гетерозиготности (ПГ) приводит к утрате Pro-аллеля. Одновременно с этим описана связь Arg-аллеля данного полиморфизма со снижением эффективности терапии больных злокачественными новообразованиями. Ранее изучение rs1042522 на выборках пациентов с лимфомами проводилось только в здоровых тканях, в опухолевой ткани диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) исследования данного однонуклеотидного полиморфизма  не  выполнялись.  Учитывая склонность В-лимфоцитов к р53-опосредованному апоптозу, особый интерес представляет изучение генотипа rs1042522 в сочетании с соматическими аберрациями, такими как мутации или ПГ гена ТР53 в опухолевой ткани ДВККЛ.

Ц е л ь

Ц е л ь .   Описать частоту встречаемости соматических мутаций и ПГ в гене ТР53 в зависимости от генотипа rs1042522 в опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ.

М а т е р и а л ы    и    м е т о д ы .   В исследование вошли 150 больных с подтвержденным (гистологически и иммуногистохимически) диагнозом ДВККЛ. Выделение нуклеиновых кислот выполняли по стандартной методике фенольно-хлороформным методом из блоков фиксированных формалином и залитых в парафин биоптатов лимфомы. Для анализа генотипа rs1042522 и определения утраты аллелей гена ТР53 применяли метод полимеразной цепной реакции с последующей обработкой эндонуклеазой рестрикции электрофорезом в полиакриламидном геле. Подтверждение случаев ПГ и идентификация точечных мутаций в анализируемом гене выполняли методом прямого автоматического капиллярного секвенирования.

Р е з у л ь т а т ы

Р е з у л ь т а т ы .  В группе исследования в 1/3 образцов уже на момент диагностики лимфомы имели место аберрации (ПГ и мутации) последовательности ТР53. Сочетания ПГ и мутантного статуса данного гена у больных с гетерозиготным Arg/Pro генотипом тестируемого полиморфизма в опухолевой ткани выявлено не было. Вместе с тем точечные мутации имели 20 из 73 (20/73) биоптатов лимфомы с генотипом Arg/Arg. В образцах опухоли с генотипами Pro/Pro или Arg/Pro точечные замены в ТР53 имели единичные образцы – 1/13 и 4/64 соответственно (p < 0.001). Таким образом, было показано, что в образцах ДВККЛ с гомозиготным Arg/Arg генотипом отношение шансов сочетания ПГ с мутациями ТР53 в 5.4 раза (p < 0.001) превышало значение для образцов с Pro/Pro или Arg/Pro генотипами (отношение шансов –  5.4, 95% доверительный интервал – 1.9; 15.4).

З а к л ю ч е н и е

З а к л ю ч е н и е .   С целью увеличения вероятности идентификации случаев сочетанного выявления ПГ и точечных аберраций в ТР53 в образцах с различными генотипами rs1042522 возможно расширение выборки анализируемых образцов лимфомы, а также применение более чувствительных методик идентификации нарушений в структуре изучаемого гена. Возможным направлением дальнейших исследований также может быть анализ клинической значимости сочетанного выявления гомозиготного Arg/Arg генотипа G/G анализируемого маркера и ПГ или/и соматических мутаций в гене ТР53 в опухолевой ткани пациентов с лимфомой.

I n t r o d u c t i o n

I n t r o d u c t i o n .  Recent studies have shown that in tumor cells of various types of malignant neoplasms, in carriers of the heterozygous variant rs1042522 of the TP53 gene, most of the point mutations are detected in the G allele of the gene, while the C allele was lacking as a result of loss heterozygosity (LH). At the same time, the association of the G allele of the rs1042522 gene with a decrease in the effectiveness of therapy in patients with malignant neoplasms was described. Previously, the study of rs1042522 on samples of patients with lymphomas was carried out only in healthy tissues; in the tumor tissue of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), this single nucleotide polymorphism was not studied. Given the propensity of B-lymphocytes to p53-mediated apoptosis, the study of the rs1042522 genotype in combination with somatic aberrations, such as mutations or LH of the TP53 gene in the tumor tissue of DLBCL is of particular interest.

A i m

A i m .  To describe the frequency of occurrence of somatic mutations and LH in the TP53 gene depending on the rs1042522 genotype in the tumor tissue of patients with DLBCL.

M a t e r i a l s   a n d   m e t h o d s .  The study included 150 patients with a diagnosis of DLBCL confirmed histologically and immunohistochemically. DNA was isolated from paraffinized blocks of tumor lymph nodes and extranodal lesions by phenol-chloroform extraction using guanidine. Genotyping according to rs1042522 and detection of cases of loss of heterozygosity in the TР53 gene was carried out by PCR with the analysis of polymorphism of the lengths of restriction fragments. Confirmation of LH and the search for mutations in the TP53 gene were carried out by direct Sanger sequencing.

R e s u l t s

R e s u l t s .  In the study group, almost a third (28.6%) of patients with DLBCL at the stage of tumor diagnosis had genetic anomalies in the structure of the TР53 gene (LH and mutations). The combination of LH and the mutant status of this gene in patients with heterozygous Arg/Pro genotype of the tested polymorphism in the tumor tissue was not revealed. At the same time, it was noted that in a subgroup of 73 samples with a homozygous G/G genotype, mutations were detected in 20 cases (27.3%). In the subgroups of C/C homozygous and G/C heterozygous samples, the mutation was detected only in 1/13 (7.7%) and 4/64 (6.25%) cases, respectively. The significance of differences in the frequency of detection of mutations between G/G homozygous patients and other patients with DLBCL (genotypes C/C+G/C) was p < 0.001, and the probability of detecting mutations in the TР53 gene in carriers of the G/G genotype was more than 5.4 times higher than that in carriers of other genotypes (odds ratio – 5.4, 95% confidence interval – 1.9; 15.4).

C o n c l u s i o n

C o n c l u s i o n .  In order to increase the probability of identifying of combined detection of LH and mutations in TP53 with different rs1042522 genotypes, it is possible to increase the number of lymphoma samples, as well as the use of high-performance sequencing and methods for searching for allelic imbalance, which will allow registering the loss of heterozygosity in homozygous samples as well. A possible direction for further research may also be the analysis of the clinical significance of the combined detection of the homozygous genotype G/G of the marker and LH or/and somatic mutations in the TP53 gene in the tumor tissue of patients with lymphoma.

ген ТР53мутациигенетический ландшафтоднонуклеотидный полиморфизмутрата гетерозиготностинеходжкинская лимфомаТР53 genemutationsgenetic profilesingle nucleotide polymorphismloss of heterozygositydiffuse B-large cell lymphomaРабота выполнена в рамках бюджетной темы по Государственному заданию № АААА-А17-117112850280-2.The work was carried out within the framework of the budget topic under the State Assignment No. АААА-А17-117112850280-2.ReferencesKwai H.Y., Hyewon L., Cheolwon S. Lymphoma epidemiology in Korea and the real clinical field including the Consortium for Improving Survival of Lymphoma (CISL) trial // Int. J. Hematol. 2018;107:395–404. DOI: 10.1007/s12185-018-2403-9.Kwai H.Y., Hyewon L., Cheolwon S. Lymphoma epidemiology in Korea and the real clinical field including the Consortium for Improving Survival of Lymphoma (CISL) trial. Int. J. Hematol. 2018;107:395–404. DOI: 10.1007/s12185-018-2403-9.Li M., Liu Y., Wang Y. et al. Anaplastic variant of diffuse large B-cell lymphoma displays intricate genetic alterations and distinct biological features // Am. J. Surg. Pathol. 2017;10:1322–1332. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000836.Li M., Liu Y., Wang Y. et al. Anaplastic variant of diffuse large B-cell lymphoma displays intricate genetic alterations and distinct biological features. Am. J. Surg. Pathol. 2017;10:1322–1332. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000836.Younes A., Thieblemont C., Morschhauser F. et al. Combinationofibrutinibwithrituximab,cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) for treatment-naive patients with CD20-positive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a non-randomised, phase 1b study // Lancet Oncol. 2014;15(9):1019–1026. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70311-0.Younes A., Thieblemont C., Morschhauser F. et al. Combinationofibrutinibwithrituximab,cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) for treatment-naive patients with CD20-positive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol. 2014;15(9):1019–1026. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70311-0.Zlamalikova L., Moulis M., Ravcukova B. et al. Complex analysis of the TP53 tumor suppressor in mantle cell and diffuse large B-cell lymphomas // Oncol. Rep. 2017;38(4):2535–2542. DOI: 10.3892/or.2017.5891.Zlamalikova L., Moulis M., Ravcukova B. et al. Complex analysis of the TP53 tumor suppressor in mantle cell and diffuse large B-cell lymphomas. Oncol. Rep. 2017;38(4):2535–2542. DOI: 10.3892/or.2017.5891.Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И. и др. Клинические аспекты нарушений в гене ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме // Вестник гематологии. 2019;15(3):12–13.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of disorders in the TP53 gene in diffuse large B-cell lymphoma. Bulletin of Hematology. 2019;15(3):12–13. (In Russ).Zenz T., Kreuz M., Fuge M. et al. TP53 mutation and survival in aggressive B-cell lymphoma // Int. J. Cancer. 2017;141(7):1381–1388. DOI: 10.1002/ijc.30838.Zenz T., Kreuz M., Fuge M. et al. TP53 mutation and survival in aggressive B-cell lymphoma. Int. J. Cancer. 2017;141(7):1381–1388. DOI: 10.1002/ijc.30838.Baugh E.H., Ke H., Levine A.J., Bonneau R.A., Chan C.S. Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers? // Cell Death Differ. 2018;25:154–160. DOI: 10.1038/cdd.2017.180.Baugh E.H., Ke H., Levine A.J., Bonneau R.A., Chan C.S. Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers? Cell Death Differ. 2018;25:154–160. DOI: 10.1038/cdd.2017.180.Azzam G.A., Frank A.K., Hollstein M., Murphy M.E. Tissue-specific apoptotic effects of the p53 codon 72 polymorphism in a mouse model // Cell Cycle. 2011;10(9):1352–1355. DOI: 10.4161/cc.10.9.15344.Azzam G.A., Frank A.K., Hollstein M., Murphy M.E. Tissue-specific apoptotic effects of the p53 codon 72 polymorphism in a mouse model. Cell Cycle. 2011;10(9):1352–1355. DOI: 10.4161/cc.10.9.15344.Marin M.C., Jost C.A., Brooks L.A. et al. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour // Nat. Genet. 2000;25:47–54. DOI: 10.1038/75586.Marin M.C., Jost C.A., Brooks L.A. et al. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour. Nat. Genet. 2000;25:47–54. DOI: 10.1038/75586.Поспелова Т.И., Воевода М.И., Воропаева Е.Н. и др. Значение конституциональных полиморфизмов гена Р53 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами // Бюл. сибирской медицины. 2008;7(S3):56–63.Pospelova T.I., Voevoda M.I., Voropaeva E.P. et al. Value of constitutional polymorphisms gene P53 at patients with Non-Hodgkin’s lymphomas. Bulletin of Siberian Medicine. 2008;7(S3):56–63. (In Russ.)Dumont P., Leu J., Della Pietra A., George D.L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // Nat. Genet. 2003;33(3):357–365. DOI: 10.1038/ng1093.Dumont P., Leu J., Della Pietra A., George D.L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003;33(3):357–365. DOI: 10.1038/ng1093.Schneider-Stock R., Mawrin C., Motsch C. et al. Retention of the arginine allele in codon 72 of the p53 gene correlates with poor apoptosis in head and neck cancer // Am. J. Pathol. 2004;164(4):1233–1241. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63211-7.Schneider-Stock R., Mawrin C., Motsch C. et al. Retention of the arginine allele in codon 72 of the p53 gene correlates with poor apoptosis in head and neck cancer. Am. J. Pathol. 2004;164(4):1233–1241. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63211-7.Siddique M.M., Balram C., Fiszer-Maliszewska L. et al. Evidence for selective expression of the p53 codon 72 polymorphs: implications in cancer development // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005;14(9):2245–2252. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0153.Siddique M.M., Balram C., Fiszer-Maliszewska L. et al. Evidence for selective expression of the p53 codon 72 polymorphs: implications in cancer development. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005;14(9):2245–2252. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0153.Schneider-Stock R., Boltze C., Peters B. et al. Selective loss of codon 72 proline p53 and frequent mutational inactivation of the retained arginine allele in colorectal cancer // Neoplasia. 2004;6(5):529–535. DOI: 10.1593/neo.04178.Schneider-Stock R., Boltze C., Peters B. et al. Selective loss of codon 72 proline p53 and frequent mutational inactivation of the retained arginine allele in colorectal cancer. Neoplasia. 2004;6(5):529–535. DOI: 10.1593/neo.04178.Furihata M., Takeuchi T., Matsumoto M. et al. p53 mutation arising in Arg72 allele in the tumorigenesis and development of carcinoma of the urinary tract // Clin. Cancer Res. 2002;8(5):1192–1195.Furihata M., Takeuchi T., Matsumoto M. et al. p53 mutation arising in Arg72 allele in the tumorigenesis and development of carcinoma of the urinary tract. Clin. Cancer Res. 2002;8(5):1192–1195.Tominaga T., Iwahashi M., Takifuji K. et al. Combination of p53 codon 72 polymorphism and inactive p53 mutation predicts chemosensitivity to 5-fluorouracil in colorectal cancer // Int. J. Cancer. 2010;126(7):1691–1701. DOI: 10.1002/ijc.24929.Tominaga T., Iwahashi M., Takifuji K. et al. Combination of p53 codon 72 polymorphism and inactive p53 mutation predicts chemosensitivity to 5-fluorouracil in colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2010;126(7):1691–1701. DOI: 10.1002/ijc.24929.Zawlik I., Kita D., Vaccarella S. et al. Common polymorphisms in the MDM2 and TP53 genes and the relationship between TP53 mutations and patient outcomes in glioblastomas // Brain Pathol. 2009;19(2):188–194. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2008.00170.x.Zawlik I., Kita D., Vaccarella S. et al. Common polymorphisms in the MDM2 and TP53 genes and the relationship between TP53 mutations and patient outcomes in glioblastomas. Brain Pathol. 2009;19(2):188–194. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2008.00170.x.Bergamaschi D., Gasco M., Hiller L. et al. p53 polymorphism influences response in cancer chemotherapy via modulation of p73-dependent apoptosis // Сancer Cell. 2003;3(4):387–402. DOI: 10.1016/s1535-6108(03)00079-5.Bergamaschi D., Gasco M., Hiller L. et al. p53 polymorphism influences response in cancer chemotherapy via modulation of p73-dependent apoptosis. Сancer Cell. 2003;3(4):387–402. DOI: 10.1016/s1535-6108(03)00079-5.Bonafé M., Ceccarelli C., Farabegoli F. et al. Retention of the p53 codon 72 arginine allele is associated with a reduction of disease-free and overall survival in arginine/proline heterozygous breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2003;9(13):4860–4864.Bonafé M., Ceccarelli C., Farabegoli F. et al. Retention of the p53 codon 72 arginine allele is associated with a reduction of disease-free and overall survival in arginine/proline heterozygous breast cancer patients. Clin. Cancer Res. 2003;9(13):4860–4864.El Hallani S., Ducray F., Idbaih A. et al. TP53 codon 72 polymorphism is associated with age at onset of glioblastoma // Neurology. 2009;72(4):332–336. DOI: 10.1212/01.wnl.0000341277.74885.ec.El Hallani S., Ducray F., Idbaih A. et al. TP53 codon 72 polymorphism is associated with age at onset of glioblastoma. Neurology. 2009;72(4):332–336. DOI: 10.1212/01.wnl.0000341277.74885.ec.Zha Y., Gan P., Liu Q., Yao Q. TP53 codon 72 polymorphism predicts efficacy of paclitaxel plus capecitabine chemotherapy in advanced gastric cancer patients // Arch. Med. Res. 2016;47(1):13–18. DOI: 10.1016/j.arcmed.2015.12.001.Zha Y., Gan P., Liu Q., Yao Q. TP53 codon 72 polymorphism predicts efficacy of paclitaxel plus capecitabine chemotherapy in advanced gastric cancer patients. Arch. Med. Res. 2016;47(1):13–18. DOI: 10.1016/j.arcmed.2015.12.001.Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И. Ассоциация полиморфизма Arg399Gln гена репарации ДНК XRCC1 с риском развития неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности // Гематология и трансфузиология. 2013;58(1):10–14.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. Association of DNA repair gene XRCC1 polymorphism ARG-399GLN with high-grade Non-Hodgkin’s lymphoma risk. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2013;58(1):10–14. (In Russ.)Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Частоты, спектр и функциональная значимость мутаций в гене TP53 у больных диффузной B-крупноклеточной лимфомой // Молекулярная биология. 2017;51(1):64–72.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum and functional significance in the TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2017;51(1):64–72. (In Russ.)Adzhubei I., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat. Methods. 2010;7(4):248–249. DOI: 10.1038/nmeth0410-248.Adzhubei I., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods. 2010;7(4):248–249. DOI: 10.1038/nmeth0410-248.Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Результаты комплексного анализа статуса гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):138–143. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. The results of complex analysis of TP53 gene status in patients with diffuse large cell lymphoma. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2016;61(3):138–143. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143. (In Russ.)Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. Интронные полиморфизмы антионкоогена TP53 у пациентов старшей возрастной группы с индолентными вариантами неходжкинских злокачественных лимфом // Успехи геронтологии. 2013;26(2):258–262.Voropaeva E.P., Voevoda M.I., Pospelova T.I., Maksimov V.N. Intronic polymorphisms of antionсogene TP53 in patients with indolent variants of Non-Hodgkin’s lymphomas. Advances in Gerontology. 2013;26(2):258–262. (In Russ.)Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И. Ген ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Новосибирск: Наука, 2018. 164 с.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. (2018). TP53 Gene in Diffuse Large B-cell lymphoma. Novosibirsk: Nauka. 164 p. (In Russ.)IARC TP53 Database. URL: http://p53.iarc.fr/ProtocolsAndTools.aspx (дата обращения: 19.01.2022).IARC TP53 Database. URL: http://p53.iarc.fr/ProtocolsAndTools.aspx (accessed 19.01.2022).Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. Неравновесие по сцеплению полиморфных маркеров rs1042522, rs1625895 и rs17878362 и гаплотипы гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Молекулярная биология. 2014;48(5):763–770. DOI: 10.7868/S0026898414050176.Voropaeva E.N., Voevoda M.I., Pospelova T.I., Maksimov V.N. Linkage disequilibrium and haplotypes of the rs1042522, rs1625895, and rs1787862 of gene TP53 markers in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2014;48(5):763–770. DOI: 10.7868/S0026898414050176. (In Russ.)Shi H., Tan S., Zhong H. et al. Winter temperature and UV are tightly linked to genetic changes in the p53 tumor suppressor pathway in Eastern Asia // Am. J. Hum. Genet. 2009;84(4):534–541. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.03.009.Shi H., Tan S., Zhong H. et al. Winter temperature and UV are tightly linked to genetic changes in the p53 tumor suppressor pathway in Eastern Asia. Am. J. Hum. Genet. 2009;84(4):534–541. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.03.009.Волков А.Н., Падюкова А.Д., Зинчук П.В., Кутихин А.Г. Полиморфизм гена опухолевого супрессора tp53 среди здоровых доноров и больных раком прямой кишки // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. 2019;2(162):45–49. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-45-49.Volkov A.N., Padukova A.D., Zinchuk P.V., Kutikhin A.G. Polymorphism of tumor suppressor gene tp53 among healthy donors and patients with rectal cancer. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;2(162):45–49. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-45-49. (In Russ.)Денисов Е.В. Мутационная изменчивость гена TP53 при раке молочной железы: автореф. дис. … канд. биол. наук. Омск, 2010. 22 с.Denisov E.V. Mutational variability of the TP53 gene in breast cancer. Cand Sci. (Biol.) Thesis. Omsk, 2010. 22 p. (In Russ.)Chen M., Yang Y., Liu Y., Chen C. The role of chromosome deletions in human cancers // Adv. Exp. Med. Biol. 2018;1044:135–148. DOI: 10.1007/978-981-13-0593-1_9.Chen M., Yang Y., Liu Y., Chen C. The role of chromosome deletions in human cancers. Adv. Exp. Med. Biol. 2018;1044:135–148. DOI: 10.1007/978-981-13-0593-1_9.Kyndi M., Alsner J., Hansen L., Sørensen F.B., Overgaard J. LOH rather than genotypes of TP53 codon 72 is associated with disease-free survival in primary breast cancer // Acta Oncologica. 2006;45(5):602–609. DOI: 10.1080/02841860600660811.Kyndi M., Alsner J., Hansen L., Sørensen F.B., Overgaard J. LOH rather than genotypes of TP53 codon 72 is associated with disease-free survival in primary breast cancer. Acta Oncologica. 2006;45(5):602–609. DOI: 10.1080/02841860600660811.Stefancikova L., Moulis M., Fabian P. et al. Loss of the p53 tumor suppressor activity is associated with negative prognosis of mantle cell lymphoma // Int. J. Oncol. 2010;36(3):699–706. DOI: 10.3892/ijo_00000545.Stefancikova L., Moulis M., Fabian P. et al. Loss of the p53 tumor suppressor activity is associated with nega tive prognosis of mantle cell lymphoma. Int. J. Oncol. 2010;36(3):699–706. DOI: 10.3892/ijo_00000545.Tamimi Y., Al-Harthy S., Al-Haddabi I. et al. The p53 mutation/deletion profile in a small cohort of the Omani population with diffuse large B-cell lymphoma // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014;14(1):e50–e58. DOI: 10.12816/0003336.Tamimi Y., Al-Harthy S., Al-Haddabi I. et al. The p53 mutation/deletion profile in a small cohort of the Omani population with diffuse large B-cell lymphoma. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014;14(1):e50–e58. DOI: 10.12816/0003336.Нугис В.Ю. FISH-метод: способ цитогенетической ретроспективной оценки дозы (обзор) // Саратовский науч.-мед. журн. 2016;12(2):35.Nugis V.Yu. FISH-method: technique of cytogenetic retrospective dose evaluation (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2016;12(2):35. (In Russ.)Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of TP53 gene inactivation in diffuse large B-cell lymphoma // BMC Med. Genomics. 2019;13:35–44. DOI: 10.1186/s12920-019-0484-9.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of TP53 gene inactivation in diffuse large B-cell lymphoma. BMC Med. Genomics. 2019;13:35–44. DOI: 10.1186/s12920-019-0484-9.Walsh T., Lee M.K., Casadei S. et al. Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2010;107(28):12629–12633. DOI: 10.1073/pnas.1007983107.Walsh T., Lee M.K., Casadei S. et al. Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2010;107(28):12629–12633. DOI: 10.1073/pnas.1007983107.Gyulkhandanyan A., Rezaie A.R., Roumenina L. et al. Analysis of protein missense alterations by combining sequence- and structure-based methods // Mol. Genet. Genomic Med. 2020;8(4):e1166–e1171. DOI: 10.1002/mgg3.1166.Gyulkhandanyan A., Rezaie A.R., Roumenina L. et al. Analysis of protein missense alterations by combining sequence- and structure-based methods. Mol. Genet. Genomic Med. 2020;8(4):e1166–e1171. DOI: 10.1002/mgg3.1166.Sauna Z.E., Kimchi-Sarfaty C. Understanding the contribution of synonymous mutations to human disease // Nat. Rev. Genet. 2011;12(10):683–691. DOI: 10.1038/nrg3051.Sauna Z.E., Kimchi-Sarfaty C. Understanding the contribution of synonymous mutations to human disease. Nat. Rev. Genet. 2011;12(10):683–691. DOI: 10.1038/nrg3051.Le Calvez F., Mukeria A., Hunt J.D. et al. TP53 and KRAS mutation load and types in lung cancers in relation to tobacco smoke: distinct patterns in never, former, and current smokers // Cancer Res. 2005;65(12):5076–5083. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0551.Le Calvez F., Mukeria A., Hunt J.D. et al. TP53 and KRAS mutation load and types in lung cancers in relation to tobacco smoke: distinct patterns in never, former, and current smokers. Cancer Res. 2005;65(12):5076–5083. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0551.Li S., Young K.H., Medeiros L.J. Diffuse large B-cell lymphoma // Pathology. 2018;50(1):74–87. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.006.Li S., Young K.H., Medeiros L.J. Diffuse large B-cell lymphoma. Pathology. 2018;50(1):74–87. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.006.Weige C.C., Birtwistle M.R., Mallick H. et al. Transcriptomes and shRNA suppressors in a TP53 allele-specific model of early-onset colon cancer in African Americans // Mol. Cancer Res. 2014;12(7):1029–1041. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0286-T.Weige C.C., Birtwistle M.R., Mallick H. et al. Transcriptomes and shRNA suppressors in a TP53 allele-specific model of early-onset colon cancer in African Americans. Mol. Cancer Res. 2014;12(7):1029–1041. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0286-T.Jeong B.S., Hu W., Belyi V., Rabadan R., Levine A.J. Differential levels of transcription of p53-regulated genes by the arginine/proline polymorphism: p53 with arginine at codon 72 favors apoptosis // FASEB J. 2010;24(5):1347–1353. DOI: 10.1096/fj.09-146001.Jeong B.S., Hu W., Belyi V., Rabadan R., Levine A.J. Differential levels of transcription of p53-regulated genes by the arginine/proline polymorphism: p53 with arginine at codon 72 favors apoptosis. FASEB J. 2010;24(5):1347–1353. DOI: 10.1096/fj.09-146001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.