Александрова Туйара Никоновна – аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
30091, г. Новосибирск, Красный просп., 52
Tuyara N. Aleksandrova – Post-graduate Student, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology
52, Krasny prosp., Novosibirsk, 630091
Лямкина Анна Сергеевна – канд. мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
Новосибирск
Anna S. Lyamkina – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology
Novosibirsk
Михайлова Елена Семеновна – научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории; научный сотрудник
Новосибирск
Elena S. Mikhailova – Researcher, Central Research Laboratory; Researcher
Novosibirsk
Аутеншлюс Александр Исаевич – д-р мед. наук, заведующий центральной научно-исследовательской лабораторией; главный научный сотрудник
Новосибирск
Alexander I. Autenshlus – Dr. Sci. (Med.), Head, Central Research Laboratory; Chief Researcher
Novosibirsk
Поспелова Татьяна Ивановна – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии
Новосибирск
Tatyana I. Pospelova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology
Novosibirsk
Введение. Изменение секреции цитокинов описано при многих вариантах злокачественных новообразований. Являясь ключевым медиатором межклеточных взаимодействий, они могут вносить вклад в развитие резистентности к воздействию таргетных и цитостатических препаратов при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Цель . Оценить взаимосвязь между показателями цитокинового спектра у пациентов с ХМЛ и эффективностью таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).
Материалы и методы. Проведено количественное определение концентрации следующих цитокинов – TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, IFN-α в сыворотке крови больных ХМЛ (n = 60) и условно здоровых лиц – доноров крови (n = 22) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Фазу заболевания и глубину ответа определяли по критериям European Leukemia Net 2020 г. Стратификация больных ХМЛ по группам риска производилась по шкалам Sokal (1984), EUTOS long-term survival (ELTS) (2016). Гематологическая и негематологическая токсичность оценивалась по шкале нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v.5.0, 2017).
Результаты. Установлено, что концентрация некоторых изучаемых цитокинов в группе больных ХМЛ была достоверно выше по сравнению с контрольной группой: TNF-α – 2.80 и 0.70 пг/мл, р < 0.001, IL-6 – 3.10 и 0.70 пг/мл, p < 0.001, IL-18 – 296.40 и 122.10 пг/мл, p < 0.001, IL-10 – 5.15 и 0.95 пг/мл, p < 0.001, IFN-α – 5.60 и 4.00 пг/мл, p = 0.006 соответственно. Среди больных ХМЛ уровень цитокинов варьировал в зависимости от уровня молекулярного ответа и вида ИТК. Больные, не достигшие большого молекулярного ответа (БМО), характеризовались достоверно бóльшим повышением секреции TNF-α, IL-6 и IL-1β (6.65 и 2.30 пг/мл, p = 0.004, 9.40 и 2.80 пг/мл, p < 0.001, 3.69 и 0.88 пг/мл, p = 0.004 соответственно) по сравнению с больными с БМО. Однако только IL-6 являлся статистически значимым прогностическим фактором, влияющим на достижение БМО (отношение шансов – 1.131, доверительный интервал – 1.015–1.260, p = 0.025). Среди больных, получающих терапию иматинибом, уровень TNF-α оказался ниже по сравнению с больными, получающими нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб (2.10, 4.00, 6.85 и 4.25 пг/мл соответственно, p = 0.013).
Заключение. Результаты исследования продемонстрировали повышение секреции TNF-α, IL-6, IL-18, IL-10 и IFN-α у больных ХМЛ, что может указывать на их важную роль в механизмах патогенеза ХМЛ. У больных, не достигших БМО, выявлены более высокие уровни TNF-α, IL-6 и IL-1, при этом IL-6 являлся статистически достоверным фактором, влияющим на достижение БМО.
Introduction. Altered cytokine secretion has been described in many types of cancer. Being a key mediator of intercellular interactions, they can contribute to the development of resistance to targeted therapy and cytostatic drugs in chronic myeloid leukemia (CML).
Aim. To evaluate the relationship between cytokine spectrum indicators in patients with CML and the effectiveness of targeted tyrosine kinase inhibitors (TKI) therapy.
Materials and methods. Quantitative determination of the concentration of cytokines TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, IFN-α in blood serum of patients with CML (n = 60) and apparently healthy blood donors (n = 22) was carried out using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The phase of the disease and the depth of molecular response were determined according to criteria of the European Leukemia Net 2020. Stratification of CML patients by risk groups was carried out according to the Sokal (1984), EUTOS long-term survival (ELTS) (2016) scores. Hematological and non-hematological toxicity was assessed according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0, 2017).
Results. It was found that the serum concentration of a number of cytokines in the group of patients with CML was significantly higher compared to the control group: TNF-α – 2.80 and 0.70 pg/ml, p < 0.001, IL-6 – 3.10 and 0.70 pg/ml, p < 0.001, IL-18 – 296.40 and 122.10 pg/ml, p < 0.001, IL-10 – 5.15 and 0.95 pg/ml, p < 0.001, IFN-α – 5.60 and 4.00 pg/ml, p = 0.006, respectively. Among patients with CML, the level of cytokines varied depending on the level of molecular response and the type of TKI. Patients who did not achieve a major molecular response (MMR) were characterized by a significantly greater increase in the secretion of TNF-α, IL-6 and IL-1β (6.65 and 2.30 pg/ml, p = 0.004, 9.40 and 2.80 pg/ml, p < 0.001, 3.69 and 0.88 pg/ml, p = 0.004, respectively) compared with patients with MMR. However, only IL-6 was a statistically significant prognostic factor influencing the achievement of MMR (odds ratio 1.131, confidence interval 1.015–1.260, p = 0.025). Among patients receiving imatinib therapy, the level of TNF-α was lower compared to patients receiving nilotinib, dasatinib and bozutinib (2.10, 4.00, 6.85 and 4.25 pg/ml, respectively, p = 0.013).
Conclusion. The results of the research demonstrated increased secretion of TNF-α, IL-6, IL-18, IL-10, and IFN-α in CML patients, which may indicate an important role in the pathogenesis of CML. TNF-α, IL-6, and IL-1 levels were higher in patients who did not achieve MMR, and IL-6 was a statistically significant predictor the achievement of MMR.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.