jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2023-7-2-77-89jsms-919Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРоль цитокинов и регуляторных молекул клеточного цикла в прогнозировании достижения ответа на терапию у больных хроническим миелолейкозомThe role of cytokines and cell cycle regulators in predicting of therapy response in patients with chronic myeloid leukemiahttps://orcid.org/0000-0002-9940-961XАлександроваТ. Н.AleksandrovaT. N.

Александрова Туйара Никоновна – аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

Tujara N. Aleksandrova – Post-graduate Student, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

52, Krasny prosp., Novosibirsk, 630091

alexandrova_tuyara@mail.ruМулинаИ. И.MulinaI. I.

Мулина Инна Ивановна – заведующий отделением гематологии

Якутск, Республика Саха (Якутия)

Inna I. Mulina – Head, Hematology Department

Yakutsk, Republic of Sakha (Yakutia)

https://orcid.org/0000-0001-8576-3717ЛямкинаА. С.LyamkinaA. S.

Лямкина Анна Сергеевна – канд. мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии

Новосибирск

Anna S. Lyamkina – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-8576-3717МихайловаЕ. С.MikhailovaE. S.

Михайлова Елена Семеновна – научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории; научный сотрудник

Новосибирск

Elena S. Mikhailova – Researcher, Central Research Laboratory; Researcher

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-6538-0089АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

Аутеншлюс Александр Исаевич – д-р мед. наук, заведующий центральной научно-исследовательской лабораторией; главный научный сотрудник

Новосибирск

Alexander I. Autenshlyus – Dr. Sci. (Med.), Head, Central Research Laboratory; Senior Researcher

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6938-3802СкворцоваН. В.SkvortsovaN. V.

Скворцова Наталия Валерьевна – д-р мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии

Новосибирск

Nataliya V. Skvortsova – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-7933-8394АгееваТ. А.AgeevaT. A.

Агеева Татьяна Августовна – д-р мед. наук, профессор кафедры патологической анатомии

Новосибирск

Tatyana A. Ageeva – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Pathological Anatomy

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6791-0314ПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

Поспелова Татьяна Ивановна – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии

Новосибирск

Tatyana I. Pospelova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Novosibirsk

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationГАУ РС(Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр медицины им. М.Е. Николаева»РоссияRepublican Hospital No. 1 – National Center of MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияNovosibirsk State Medical University; Federal Research Center for Fundamental and Translational MedicineRussian Federation202321062023027789Copyright © Александрова Т.Н., Мулина И.И., Лямкина А.С., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И., Скворцова Н.В., Агеева Т.А., Поспелова Т.И., 20232023Александрова Т.Н., Мулина И.И., Лямкина А.С., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И., Скворцова Н.В., Агеева Т.А., Поспелова Т.И.Aleksandrova T.N., Mulina I.I., Lyamkina A.S., Mikhailova E.S., Autenshlyus A.I., Skvortsova N.V., Ageeva T.A., Pospelova T.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/919В в е д е н и е

В в е д е н и е . Несмотря на значительные успехи в терапии больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), улучшение показателей выживаемости, развитие резистентности к ингибиторам тирозинкиназ (ИТК) остается актуальной проблемой.

Ц е л ь

Ц е л ь . Изучить взаимосвязь уровня экспрессии на клетках костного мозга регуляторных белков р53, с-myc, ki-67 и каспазы-3 и концентрации отдельных про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови с эффективностью терапии больных ХМЛ.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы . Обследовано 74 пациента с ХМЛ в хронической фазе заболевания, получающих терапию ИТК. У всех обследованных пациентов проведено определение концентрации отдельных цитокинов и ростовых факторов (TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, IFN-α и VEGF-A) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа и иммуноцитохимическое исследование мазков костного мозга с моноклональными антителами против антигенов регуляторных молекул ki-67, р53, c-myc и каспазы-3. Для определения роли изучаемых биомаркеров в прогнозировании эффекта от терапии проведен сравнительный анализ их значений в группах больных, достигших (n = 50) и не достигших (n = 24) большого молекулярного ответа (БМО).

Р е з у л ь т а т ы

Р е з у л ь т а т ы . Сравнительный анализ уровня экспрессии на клетках костного мозга регуляторных молекул и концентрации цитокинов, ростовых факторов в сыворотке крови больных ХМЛ в зависимости от глубины ответа на терапию ИТК показал, что у пациентов, не достигших БМО, отмечается достоверно более высокий уровень экспрессии каспазы-3 и концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-2, IL-6 и IL-17, а также ростового фактора VEGF-А по сравнению с таковым у пациентов с достигнутым ответом на терапию (БМО). В свою очередь, достижение БМО характеризовалось более высоким уровнем экспрессии регуляторных молекул р53 и c-myc, а также увеличением концентрации IL-10 и снижением концентрации IL-1β, IL-2, IL-6 и IL-17. Анализ корреляционных взаимосвязей между уровнем экспрессии изучаемых регуляторных молекул и концентрацией отдельных цитокинов показал наличие статистически значимой отрицательной взаимосвязи с-myc и р53 с IL-2, IL-1β, IL-17 и положительной (прямой) взаимосвязи с-myc и р53 с IL-10, прямой взаимосвязи между уровнем каспазы-3 и IL-2, IL-1β, IL-6, IL-17 и обратной взаимосвязи между каспазой-3 и IL-10. Таким образом, достижение БМО у больных ХМЛ вероятнее при более высокой экспрессии на клетках костного мозга регуляторных молекул c-myc и р53, низкой экспрессии каспазы-3, а также низкой концентрации в сыворотке крови IL-2, IL-1β, IL-17, IL-6 и высокой концентрации IL-10, что указывает на синергизм в участии изучаемых биомаркеров в патогенезе ХМЛ и его опухолевой прогрессии. Результаты ROC-анализа показали высокое качество прогностических моделей, характеризующих достижение БМО при уровне экспрессии в костном мозге c-myc > 6%, р53 > 4%, коррелирующем с низкими концентрациями в сыворотке крови IL-2, IL-1β, IL-17 и высокой концентрацией IL-10, что указывает на возможность использования данных показателей в качестве потенциальных биомаркеров эффективности терапии ХМЛ и достижения БМО.

З а к л ю ч е н и е

З а к л ю ч е н и е . Результаты исследования показали, что концентрация цитокинов в сыворотке крови больных ХМЛ коррелирует с интенсивностью экспрессии белков c-myc, p53, каспазы-3 и имеет значение в прогнозировании эффективности терапии.

I n t r o d u c t i o n

I n t r o d u c t i o n . Despite significant advances in therapy of patients with chronic myeloid leukemia (CML), improved survival rates, development of resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) remains an urgent problem.

A i m

A i m . To study the correlation between the level of expression of regulatory proteins p53, c-myc, ki-67 and caspase-3 on the bone marrow cells and the concentration of certain pro- and anti-inflammatory cytokines in blood serum with the effectiveness of therapy in patients with CML.

M a t e r i a l s a n d m e t h o d s . Seventy-four CML patients with chronic phase of the disease receiving TKI therapy were examined. In all patients, the concentration of certain cytokines and growth factors (TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, IFN-α, and VEGF-A) was determined in blood serum by enzyme immunoassay and immunocytochemical study of bone marrow smears with monoclonal antibodies against antigens of regulatory molecules ki-67, p53, c-myc, and caspase-3. To determine the role of the biomarkers in predicting the therapy effectiveness, a comparative analysis of their values in groups of patients with a major molecular response (MMR) (n = 50) and without MMR (n = 24) was performed.

R e s u l t s

R e s u l t s . A comparative analysis of the expression of regulatory molecules on the bone marrow cells and the blood serum concentration of cytokines and growth factors of CML patients, depending on depth of the response to TKI therapy, showed that patients who did not achieve MMR had a significantly higher level of caspase-3 expression and concentration of pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-2, IL-6 and IL-17, as well as growth factor VEGF-A compared with those in patients with MMR. In turn, the achievement of MMR was characterized by a higher level of expression of regulatory molecules p53 and c-myc, as well as an increase in the IL-10 concentration and a decrease in the IL-1β, IL-2, IL-6 and IL-17 concentration. Analysis of the correlation between the level of expression of regulatory molecules and the single cytokine concentration showed a negative correlation between c-myc and p53 with IL-2, IL-1β, IL-17 and a positive (direct) correlation between c-myc and p53 with IL-10, a positive correlation between caspase-3 and IL-2, IL-1β, IL-6, IL-17 and a negative correlation between caspase-3 and IL-10. Thus, the achievement of MMR in patients with CML is more likely with a higher expression of regulatory molecules c-myc and p53 on the bone marrow cells, low expression of caspase-3, and low serum concentrations of IL-2, IL-1β, IL-17, IL-6 and a high concentration of IL-10, which indicates synergism of the biomarkers in the pathogenesis of CML and its tumor progression. The ROC analysis results showed the high quality of predictive models characterizing the achievement of MMR at the level of expression of c-myc > 6%, p53 > 4% in the bone marrow, which correlates with a low serum concentrations of IL-2, IL-1β, IL-17 and a high concentration of IL-10, and indicates the possibility of using these indicators as potential biomarkers of effectiveness of CML therapy and achievement of MMR.

C o n c l u s i o n

C o n c l u s i o n . The results of the study showed that the concentration of cytokines in the blood serum of CML patients correlates with the intensity of expression of c-myc, p53 and caspase-3 proteins and is important in predicting the effectiveness of therapy.

хронический миелолейкозбольшой молекулярный ответингибиторы тирозинкиназцитокиныапоптозклеточный циклchronic myeloid leukemiamajor molecular responsetyrosine kinase inhibitorscytokinesapoptosiscell cycleReferencesCortes J., Lang F. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions // J. Hematol. Oncol. 2021;14(1):44. DOI: 10.1186/s13045-021-01055-9.Cortes J., Lang F. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions. J. Hematol. Oncol. 2021;14(1):44. DOI: 10.1186/s13045-021-01055-9.Zhang B., Ho Y.W., Huang Q. et al. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia // Cancer Cell. 2012;21(4):577-592. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.018.Zhang B., Ho Y.W., Huang Q. et al. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia. Cancer Cell. 2012;21(4):577-592. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.018.Malireddi R.K.S., Karki R., Sundaram B. et al. Inflammatory cell death, PANoptosis, mediated by cytokines in diverse cancer lineages inhibits tumor growth // Immunohorizons. 2021;5(7):568-580. DOI: 10.4049/immunohorizons.2100059.Malireddi R.K.S., Karki R., Sundaram B. et al. Infl ammatory cell death, PANoptosis, mediated by cytokines in diverse cancer lineages inhibits tumor growth. Immunohorizons. 2021;5(7):568-580. DOI: 10.4049/immunohorizons.2100059.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia // Leukemia. 2020;34:966- 984. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34:966- 984. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.Harrington P., Dillon R., Radia D. et al. Chronic myeloid leukaemia patients at diagnosis and resistant to tyrosine kinase inhibitor therapy display exhausted T-cell phenotype // Br. J. Haematol. 2022;198(6):1011- 1015. DOI: 10.1111/bjh.18302.Harrington P., Dillon R., Radia D. et al. Chronic myeloid leukaemia patients at diagnosis and resistant to tyrosine kinase inhibitor therapy display exhausted T-cell phenotype. Br. J. Haematol. 2022;198(6):1011-1015. DOI: 10.1111/bjh.18302.Lee C.R., Kang J.A., Kim H.E. et al. Secretion of IL-1β from imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells contributes to BCR-ABL mutation-independent imatinib resistance // FEBS Lett. 2016;590(3):358-368. DOI: 10.1002/1873-3468.12057.Lee C.R., Kang J.A., Kim H.E. et al. Secretion of IL-1β from imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells contributes to BCR-ABL mutation-independent imatinib resistance. FEBS Lett. 2016;590(3):358-368. DOI: 10.1002/1873-3468.12057.Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H. et al. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy // Leukemia. 2016;3(6):1263-1272. DOI: 10.1038/leu.2016.34.Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H. et al. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy. Leukemia. 2016;3(6):1263-1272. DOI: 10.1038/leu.2016.34.Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P. et al. Reversal of bone marrow angiogenesis in chronic myeloid leukemia following imatinib mesylate (STI571) therapy // Blood. 2004;103(9):3549-3551. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2734.Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P. et al. Reversal of bone marrow angiogenesis in chronic myeloid leukemia following imatinib mesylate (STI571) therapy. Blood. 2004;103(9):3549-3551. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2734.Han Y., Ye A., Bi L. et al. Th17 cells and interleukin-17 increase with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia // Cancer Sci. 2014;105(8):933-942. DOI: 10.1111/cas.12459.Han Y., Ye A., Bi L. et al. Th17 cells and interleukin-17 increase with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia. Cancer Sci. 2014;105(8):933-942. DOI: 10.1111/cas.12459.Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А. и др. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск, 2014. 128 с.Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A. et al. (2014). The Role of Cytokines in the Pathogenesis of Malignant Neoplasms. Novosibirsk, 128 p. (In Russ.)Mannino M.H., Zhu Z., Xiao H. et al. The paradoxical role of IL-10 in immunity and cancer // Cancer Lett. 2015;367(2):103-107. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.07.009.Mannino M.H., Zhu Z., Xiao H. et al. The paradoxical role of IL-10 in immunity and cancer. Cancer Lett. 2015;367(2):103-107. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.07.009.Gerlini G., Tun-Kyi A., Dudli C. et al. Metastatic melanoma secreted IL-10 down-regulates CD1 molecules on dendritic cells in metastatic tumor lesions // Am. J. Pathol. 2004;165(6):1853-1863. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63238-5.Gerlini G., Tun-Kyi A., Dudli C. et al. Metastatic melanoma secreted IL-10 down-regulates CD1 molecules on dendritic cells in metastatic tumor lesions. Am. J. Pathol. 2004;165(6):1853-1863. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63238-5.Goetz A.W., van der Kuip H., Maya R. et al. Requirement for Mdm2 in the survival effects of Bcr-Abl and interleukin 3 in hematopoietic cells // Cancer Res. 2001;61(20):7635-7641.Goetz A.W., van der Kuip H., Maya R. et al. Requirement for Mdm2 in the survival effects of Bcr-Abl and interleukin 3 in hematopoietic cells. Cancer Res. 2001;61(20):7635-7641.Velasco-Hernández T., Vicente-Dueñas C., Sánchez- García I. et al. p53 restoration kills primitive leukemia cells in vivo and increases survival of leukemic mice // Cell Cycle. 2013;12(1):122-132. DOI: 10.4161/cc.23031.Velasco-Hernández T., Vicente-Dueñas C., Sánchez- García I. et al. p53 restoration kills primitive leukemia cells in vivo and increases survival of leukemic mice. Cell Cycle. 2013;12(1):122-132. DOI: 10.4161/cc.23031.Carter B.Z., Mak P.Y., Mak D.H. Synergistic effects of p53 activation via MDM2 inhibition in combination with inhibition of Bcl-2 or Bcr-Abl in CD34+ proliferating and quiescent chronic myeloid leukemia blast crisis cells // Oncotarget. 2015;6(31):30487-30499. DOI: 10.18632/oncotarget.5890.Carter B.Z., Mak P.Y., Mak D.H. Synergistic eff ects of p53 activation via MDM2 inhibition in combination with inhibition of Bcl-2 or Bcr-Abl in CD34+ proliferating and quiescent chronic myeloid leukemia blast crisis cells. Oncotarget. 2015;6(31):30487-30499. DOI: 10.18632/oncotarget.5890.Duffy M.J., O’Grady S., Tang M., Crown J. MYC as a target for cancer treatment // Cancer Treat. Rev. 2021;94:102154. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102154.Duffy M.J., O’Grady S., Tang M., Crown J. MYC as a target for cancer treatment. Cancer Treat. Rev. 2021;94:102154. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102154.Pippa R., Odero M.D. The role of MYC and PP2A in the initiation and progression of myeloid leukemias // Cells. 2020;9(3):544. DOI: 10.3390/cells9030544.Pippa R., Odero M.D. The role of MYC and PP2A in the initiation and progression of myeloid leukemias. Cells. 2020;9(3):544. DOI: 10.3390/cells9030544.Elbadawy M., Usui T., Yamawaki H., Sasaki K. Emerging roles of c-Myc in cancer stem cell-related signaling and resistance to cancer chemotherapy: a potential therapeutic target against colorectal cancer // Int. J. Mol. Sci. 2019;20(9):2340. DOI: 10.3390/ijms20092340.Elbadawy M., Usui T., Yamawaki H., Sasaki K. Emerging roles of c-Myc in cancer stem cell-related signaling and resistance to cancer chemotherapy: a potential therapeutic target against colorectal cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(9):2340. DOI: 10.3390/ijms20092340.Akita H., Marquardt J.U., Durkin M.E. et al. MYC activates stem-like cell potential in hepatocarcinoma by a p53-dependent mechanism // Cancer Res. 2014;74(20):5903-5913. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0527.Akita H., Marquardt J.U., Durkin M.E. et al. MYC activates stem-like cell potential in hepatocarcinoma by a p53-dependent mechanism. Cancer Res. 2014;74(20):5903-5913. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0527.Miller D.M., Thomas S.D., Islam A. et al. c-Myc and cancer metabolism // Clin. Cancer Res. 2012;18(20):5546-5553. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0977.Miller D.M., Thomas S.D., Islam A. et al. c-Myc and cancer metabolism. Clin. Cancer Res. 2012;18(20):5546- 5553. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0977.Ji F., Zhang Zh., Zhang Y. et al. Low expression of c-Myc protein predicts poor outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after resection // BMC Cancer. 2018;18(1):460. DOI: 10.1186/s12885-018-4379-5.Ji F., Zhang Zh., Zhang Y. et al. Low expression of c-Myc protein predicts poor outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after resection. BMC Cancer. 2018;18(1):460. DOI: 10.1186/s12885-018-4379-5.Yang X., Zhong D.N., Qin H. et al. Caspase-3 overexpression is associated with poor overall survival and clinicopathological parameters in breast cancer: a metaanalysis of 3091 cases // Oncotarget. 2017;9(9):8629-8641. DOI: 10.18632/oncotarget.23667.Yang X., Zhong D.N., Qin H. et al. Caspase-3 overexpression is associated with poor overall survival and clinicopathological parameters in breast cancer: a metaanalysis of 3091 cases. Oncotarget. 2017;9(9):8629-8641. DOI: 10.18632/oncotarget.23667.Flanagan L., Meyer M., Fay J. et al. Low levels of Caspase- 3 predict favourable response to 5FU-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: Caspase-3 inhibition as a therapeutic approach // Cell. Death. Dis. 2016;7:e2087. DOI: 10.1038/cddis.2016.7.Flanagan L., Meyer M., Fay J. et al. Low levels of Caspase- 3 predict favourable response to 5FU-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: Caspase-3 inhibition as a therapeutic approach. Cell. Death. Dis. 2016;7:e2087. DOI: 10.1038/cddis.2016.7.Schauer I.G., Zhang J., Xing Z. et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κBmediated inflammatory response in stromal fi broblasts // Neoplasia. 2013;15(4):409-420. DOI: 10.1593/neo.121228.Schauer I.G., Zhang J., Xing Z. et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κBmediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409-420. DOI: 10.1593/neo.121228.Li Q., Xu X., Zhong W. et al. IL-17 induces radiation resistance of B lymphoma cells by suppressing p53 expression and thereby inhibiting irradiation-triggered apoptosis // Cell. Mol. Immunol. 2015;12(3):366-372. DOI: 10.1038/cmi.2014.122.Li Q., Xu X., Zhong W. et al. IL-17 induces radiation resistance of B lymphoma cells by suppressing p53 expression and thereby inhibiting irradiation-triggered apoptosis. Cell. Mol. Immunol. 2015;12(3):366-372. DOI: 10.1038/cmi.2014.122.Liu L., Lu Y., Martinez J. et al. Proinflammatory signal suppresses proliferation and shifts macrophage metabolism from Myc-dependent to HIF1α-dependent // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113(6):1564-1569. DOI: 10.1073/pnas.1518000113.Liu L., Lu Y., Martinez J. et al. Proinflammatory signal suppresses proliferation and shifts macrophage metabolism from Myc-dependent to HIF1α-dependent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113(6):1564-1569. DOI: 10.1073/pnas.1518000113.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.