jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2023-7-3-109-122jsms-952Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHКорреляции между клинико-лабораторными показателями и маркерами ангиогенеза и фиброза в операционном материале при миомэктомииCorrelations between clinical laboratory parameters and angiogenesis and fi brosis markers in myomectomy surgeryhttps://orcid.org/0000-0002-8043-7370СоляниковД. А.SolyanikovD. A.

Соляников Дмитрий Александрович – аспирант; врач – акушер-гинеколог

Новосибирск

Dmitry A. Solyanikov – Postgraduate student, Novosibirsk State Medical University, Obstetrician-Gynecologist

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-2205-3982ПивеньЛ. А.Piven’L. A.

Пивень Людмила Анатольевна – канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии; заведующий гинекологическим отделением

Новосибирск

Lyudmila A. Piven’ – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Novosibirsk State Medical University; Head, Gynecological Department, Regional Perinatal Center, Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Novosibirsk

ВолчекА. В.VolchekA. V.

Волчек Александр Викторович – младший научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции; врач – акушер-гинеколог

Новосибирск

Aleksander V. Volchek – Junior Researcher, Laboratory of Cell Biology and Fundamentals of Reproduction, Central Research Laboratory, Novosibirsk State Medical University; Obstetrician-Gynecologist, Regional Perinatal Center, Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Novosibirsk

КулешовВ. М.KuleshovV. M.

Кулешов Виталий Михайлович – д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Новосибирск

Vitaliy M. Kuleshov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-3574-6382МакаровК. Ю.MakarovK. Yu.

Макаров Константин Юрьевич – д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Новосибирск

Konstantin Yu. Makarov – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-4378-7945КиселеваТ. В.KiselevaT. V.

Киселева Татьяна Вячеславовна – д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Новосибирск

Tatyana V. Kiseleva – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

ХаятоваЗ. Б.KhayatovaZ. B.

Хаятова Зульфия Базарбековна – д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Новосибирск

Zulfiya B. Khayatova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-1657-1038ХачатрянС. М.KhachatryanS. M.

Хачатрян Саргис Мхитарович – заведующий родовым отделением Областного перинатального центра

Новосибирск

Sargis M. Khachatryan – Head, Labor and Delivery Unit

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-9694-8274БабичевВ. К.BabichevV. K.

Бабичев Валентин Константинович – клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии

Новосибирск

Valentin K. Babichev – Clinical Resident, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-0128-3455КозловС. С.KozlovS. S.

Козлов Степан Сергеевич – врач – акушер-гинеколог Областного перинатального центра

Новосибирск

Stepan S. Kozlov – Obstetrician-Gynecologist, Regional Perinatal Center

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-7124-1969АйдагуловаС. В.AidagulovaS. V.

Айдагулова Светлана Владимировна – д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции

Новосибирск

Svetlana V. Aidagulova – Dr. Sci. (Bio.), Professor, Head, Laboratory of Cell Biology and Fundamentals of Reproduction

Novosibirsk

МаринкинИ. О.MarinkinI. O.

Маринкин Игорь Олегович – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ректор

Новосибирск

Igor O. Marinkin – Dr. Sci. (Med.), Professor, Rector, Head, Department of Obstetrics and Gynecology

Novosibirsk

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Областной перинатальный центр ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»РоссияNovosibirsk State Medical University; Regional Perinatal Center, Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian FederationОбластной перинатальный центр ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»РоссияRegional Perinatal Center, Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian Federation20232409202303109122Copyright © Соляников Д.А., Пивень Л.А., Волчек А.В., Кулешов В.М., Макаров К.Ю., Киселева Т.В., Хаятова З.Б., Хачатрян С.М., Бабичев В.К., Козлов С.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О., 20232023Соляников Д.А., Пивень Л.А., Волчек А.В., Кулешов В.М., Макаров К.Ю., Киселева Т.В., Хаятова З.Б., Хачатрян С.М., Бабичев В.К., Козлов С.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О.Solyanikov D.A., Piven’ L.A., Volchek A.V., Kuleshov V.M., Makarov K.Y., Kiseleva T.V., Khayatova Z.B., Khachatryan S.M., Babichev V.K., Kozlov S.S., Aidagulova S.V., Marinkin I.O.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/952Введение

Введение . Поиск зависимостей между клиническими особенностями пациенток с миомой матки и характеристиками их миоматозных узлов актуален для выявления прогностических маркеров.

Цель

Цель . У пациенток репродуктивного возраста с миомой матки выявить наличие корреляций между клинико- лабораторными показателями и маркерами ангиогенеза и фиброза в операционном материале.

Материалы и методы

Материалы и методы . Проведена миомэктомия у 226 пациенток с наличием миоматозных узлов в теле матки. Обследование пациенток включало в себя инструментальные методы (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), изучена экстрагенитальная патология. Образцы доминантных миоматозных узлов и миометрия были исследованы с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) на содержание в среде инкубации базового и стимулированного поликлональными активаторами (ПА) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Изучали экспрессию прогестероновых рецепторов (PgR) и VEGF с помощью иммуногистохимии (ИГХ).

Результаты

Результаты . Сочетание миомы матки с эндометриозом у женщин репродуктивного возраста влияло на ряд гистологических и молекулярных характеристик доминантного миоматозного узла: положительно – на степень фиброза (р < 0.0001), отрицательно – на индуцированную ПА продукцию ГМ-КСФ и VEGF (р = 0.0054 и р = 0.0016 соответственно). У пациенток с аденомиозом было больше миоматозных узлов (р = 0.0192) по сравнению с пациентками без любой формы эндометриоза, при этом наибольший диаметр узла и степень его фиброза были у женщин без аденомиоза (р = 0.0397 и р = 0.0344 соответственно). Индуцированная ПА продукция VEGF в узле больше при наличии адено- миоза (р = 0.0326), а экспрессия PgR в перифокальном миометрии – меньше (р = 0.045). У пациенток с миомой матки индекс массы тела слабо положительно коррелировал с экспрессией VEGF в перифо- кальном миометрии. Количество миоматозных узлов слабо положительно коррелировало с индексом влияния поликлональных активаторов (ИВПА) на продукцию VEGF в доминантном узле in vitro. Степень фиброза доминантного узла умеренно положительно коррелировала с экспрессией VEGF в перифокальном миометрии по данным ИГХ.

Заключение

Заключение . Результаты исследования отражают системность миоматозной трансформации с мульти- фокальностью опухолевого роста миометрия и потенциалом образования новых миоматозных узлов у пациенток с повышенным индексом массы тела.

I n t r o d u c t i o n

I n t r o d u c t i o n . The search for the relationships between clinical features of patients with uterine fi broids (uterine myoma, leiomyoma) and the characteristics of their myomatous nodules is relevant for identifying prognostic markers.

A i m

A i m . In patients of reproductive age with uterine fi broids, to identify the presence of correlations between clinical laboratory parameters and markers of infl ammation and fi brosis in the surgical specimens.

M a t e r i a l s  a n d  m e t h o d s . Myomectomy was performed in 226 female patients with myomatous no dules. Examination of patients included clinical investigations (ultrasound, magnetic resonance imaging), extragenital abnormalities were assessed. Samples of the dominant myomatous nodules and myometrium were examined using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the content of baseline and stimulated by polyclonal activators (PA) vascular endothelial growth factor (VEGF) and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in the incubation medium. The expression of progesterone receptors (PgR) and VEGF using immunohistochemistry (IHC) was assessed.

R e s u l t s

R e s u l t s . The combination of uterine fi broids with endometriosis in reproductive-aged women infl uenced a number of histological and molecular characteristics of the dominant myomatous nodule: positively – on the grade of fi brosis (p < 0.0001), negatively – on the PA-induced production of GM-CSF and VEGF (p = 0.0054 and p = 0.0016, respectively). Patients with adenomyosis had more myomatous nodules (p = 0.0192) compared with patients without any form of endometriosis, while the largest nodule diameter and the degree of fi brosis were in women without adenomyosis (p = 0.0397 and p = 0.0344, respectively). PA-induced VEGF production in the nodule is greater in adenomyosis (p = 0.0326), while PgR expression in the perifocal myometrium is less (p = 0.045). In patients with uterine myoma, the body mass index had a weak positive correlation with VEGF expression in the perifocal myometrium. The number of myomatous nodules had weak positive correlation with the stimulation index of PA (SIPA) which refl ects their infl uence of the VEGF production in the dominant nodule in vitro. The degree of fi brosis of the dominant nodule was characterized by moderately positive correlation with the expression of VEGF in the perifocal myometrium according to IHC.

C o n c l u s i o n

C o n c l u s i o n . The results of the study refl ect the systemic nature of myomatous transformation with multifocal myometrium tumor growth and the potential for the formation of new myomatous nodules, especially in women with elevated body mass index.

миома маткимиометрийфиброзфактор роста эндотелия сосудовпрогестероновые рецепторыполиклональные активаторыиммуноферментный анализиммуногистохимияuterine fi broidsmyometriumfibrosisVEGFprogesterone receptorspolyclonal activatorsenzyme immunoassayimmunohistochemistryReferencesМаринкин И.О., Пивень Л.А., Волчек А.В. и др. Клинические и гистологические особенности миомы матки у женщин репродуктивного возраста в условиях применения селективного модулятора прогестероновых рецепторов // Сибирский научный медицинский журнал. 2020;40(1):39-44. DOI: 10.15372/SSMJ20200105.Marinkin I.O., Piven’s L.A., Volchek A.V. et al. Clinical and histologic features of uterine myoma in reproductive- age women under the treatment by selective progesterone receptor modulators. Siberian Scientifi c Medical Journal. 2020;40(1):39-44. DOI: 10.15372/SSMJ20200105. (In Russ.)Yang Q., Ciebiera M., Bariani M.V. et al. Comprehensive review of uterine fi broids: Developmental origin, pathogenesis, and treatment // Endocr. Rev. 2022;43(4):678-719. DOI: 10.1210/endrev/bnab039.Yang Q., Ciebiera M., Bariani M.V. et al. Comprehensive review of uterine fi broids: Developmental origin, pathogenesis, and treatment. Endocr. Rev. 2022;43(4):678-719. DOI: 10.1210/endrev/bnab039.Maghraby N., El Noweihi A.M., El-Melegy N.T. et al. Increased expression of fi broblast activation protein is associated with autophagy dysregulation and oxidative stress in obese women with uterine fi broids // Reprod. Sci. 2022;29(2):448-459. DOI: 10.1007/s43032-021-00810-0.Maghraby N., El Noweihi A.M., El-Melegy N.T. et al. Increased expression of fi broblast activation protein is associated with autophagy dysregulation and oxidative stress in obese women with uterine fi broids. Reprod. Sci. 2022;29(2):448-459. DOI: 10.1007/s43032-021-00810-0.Хашукоева А.З., Хлынова С.А., Маркова Э.А., Каранашева А.Х. Миома матки: Алгоритм ведения и лечения // Акушерство и гинекология. 2021;S3:24-27.Khashukoeva A.Z., Khlynova S.A. Markova E.A., Karanasheva A.Kh. Uterine fi broids: Algorithm for management and treatment. Obstetrics and Gynecology. 2021;S3:24-27. (In Russ.)Бадмаева С.Ж., Цхай В.Б., Каплунов В.А., Наркевич А.Н. Сравнительный анализ эффективности различных видов медикаментозной профилактики рецидива миомы матки у пациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию // Сибирское медицинское обозрение. 2020;(4):77-83. DOI: 10.20333/2500136-2020-4-77-83.Badmaeva S.Zh., Tskhay V.B., Kaplunov V.A, Narkevich A.N. Comparative analysis of the eff ectiveness of hysteromyoma relapse medicinal prevention in patients after myomectomy. Siberian Medical Review. 2020;(4):77-83. DOI: 10.20333/2500136-2020-4-77-83. (In Russ.)Cai L., Liao Z., Li S. et al. PLP1 may serve as a potential diagnostic biomarker of uterine fi broids // Front. Genet. 2022;13:1045395. DOI: 10.3389/fgene.2022.1045395.Cai L., Liao Z., Li S. et al. PLP1 may serve as a potential diagnostic biomarker of uterine fi broids. Front. Genet. 2022;13:1045395. DOI: 10.3389/fgene.2022.1045395.Маринкин И.О., Айдагулова С.В., Зенина Ю.В. и др. Роль фактора роста эндотелия сосудов в прогрессировании лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(6):4-8. DOI: 10.17116/rosakush20161664-8.Marinkin I.O., Aidagulova S.V., Zenina Yu.V. et al. Role of vascular endothelial growth factor in the progression of uterine leiomyoma in reproductive-age women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016;16(6):4-8. DOI: 10.17116/rosakush20161664-8. (In Russ.)Серов В.Н., Сухих Г.Т. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. М., 2015. 1024 с.Serov V.N., Sukhikh G.T. (2015). Obstetrics and Gynecology. Clinical Guidelines. Moscow, 1024 p. (In Russ.)Flake G.P., Moore A.B., Sutton D. et al. The natural history of uterine leiomyomas: light and electron microscopic studies of fi broid phases, interstitial ischemia, inanosis, and reclamation // Obstet. Gynecol. Int. 2013;2013:528376. DOI: 10.1155/2013/528376.Flake G.P., Moore A.B., Sutton D. et al. The natural history of uterine leiomyomas: light and electron microscopic studies of fibroid phases, interstitial ischemia, inanosis, and reclamation. Obstet. Gynecol. Int. 2013;2013:528376. DOI: 10.1155/2013/528376.Autenshlyus A., Arkhipov S., Mikhailova E. et al. Eff ects of polyclonal activators on cell diff erentiation and cytokine production of cultured invasive breast carcinoma of no special type, their association with tumour histopathological parameters and lymph node metastasis // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2020;34:2058738420950580. DOI: 10.1177/2058738420950580.Autenshlyus A., Arkhipov S., Mikhailova E. et al. Eff ects of polyclonal activators on cell diff erentiation and cytokine production of cultured invasive breast carcinoma of no special type, their association with tumour histopathological parameters and lymph node metastasis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2020;34:2058738420950580. DOI: 10.1177/2058738420950580.Соляников Д.А., Маринкин И.О., Волчек А.В. и др. Изучение маркеров ангиогенеза и воспаления в доминантных миоматозных узлах и миометрии // Сибирское медицинское обозрение. 2022;6(138):93- 102. DOI: 10.20333/25000136-2022-6-93-102.Solyanikov D.A., Marinkin I.O., Volchek A.V. et al. Studying the markers of angiogenesis and infl ammation in dominant fi broids and myometrium. Siberian Medical Review. 2022;6(138):93-102. DOI: 10.20333/25000136-2022-6-93-102. (In Russ.)Vlahos N.F., Theodoridis T.D., Partsinevelos G.A. et al. Myomas and adenomyosis: Impact on reproductive outcome // Biomed. Res. Int. 2017;2017:5926470. DOI: 10.1155/2017/5926470.Vlahos N.F., Theodoridis T.D., Partsinevelos G.A. et al. Myomas and adenomyosis: Impact on reproductive outcome. Biomed. Res. Int. 2017;2017:5926470. DOI: 10.1155/2017/5926470.Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genomewide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis // Nat. Commun. 2019;10(1):4857. DOI: 10.1038/s41467-019-12536-4.Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genomewide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat. Commun. 2019;10(1):4857. DOI: 10.1038/s41467-019-12536-4.Илизарова Н.А., Маринкин И.О., Агеева Т.А. и др. Ультраструктурные и гистохимические маркеры индукции секреторной активности эндометрия при привычном невынашивании беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009;148(10):468-472.Ilizarova N.A., Marinkin I.O., Ageeva Т.А. et al. Ultrastructural and histochemical markers of endometrial secretion induction in habitual miscarriage. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2009;148:663- 667.AlAshqar A., Lulseged B., Mason-Otey A. et al. Oxidative stress and antioxidants in uterine fi broids: Pathophysiology and clinical implications // Antioxidants. 2023;12(4):807. DOI: 10.3390/antiox12040807.AlAshqar A., Lulseged B., Mason-Otey A. et al. Oxidative stress and antioxidants in uterine fi broids: Pathophysiology and clinical implications // Antioxidants. 2023;12(4):807. DOI: 10.3390/antiox12040807.Afrin S., El Sabah M., Manzoor A. et al. Adipocyte coculture induces a pro-infl ammatory, fi brotic, angiogenic, and proliferative microenvironment in uterine leiomyoma cells // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2023;1869(1):166564. DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166564.Afrin S., El Sabah M., Manzoor A. et al. Adipocyte coculture induces a pro-infl ammatory, fi brotic, angiogenic, and proliferative microenvironment in uterine leiomyoma cells. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2023;1869(1):166564. DOI: 10.1016/j.bbadis. 2022.166564.Uluer E.T., Inan S., Ozbilgin K. et al. The role of hypoxia related angiogenesis in uterine smooth muscle tumors // Biotech. Histochem. 2015;90(2):102-110. DOI: 10.3109/10520295.2014.952339.Uluer E.T., Inan S., Ozbilgin K. et al. The role of hypoxia related angiogenesis in uterine smooth muscle tumors. Biotech. Histochem. 2015;90(2):102-110. DOI: 10.3109/10520295.2014.952339.Mayer A., Höckel M., Wree A. et al. Lack of hypoxic response in uterine leiomyomas despite severe tissue hypoxia // Cancer Res. 2008;68(12):4719-4726. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6339.Mayer A., Höckel M., Wree A. et al. Lack of hypoxic response in uterine leiomyomas despite severe tissue hypoxia. Cancer Res. 2008;68(12):4719-4726. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6339.Miyashita-Ishiwata M., El Sabeh M., Reschke L.D. et al. Diff erential response to hypoxia in leiomyoma and myometrial cells // Life Sci. 2022;290:120238. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120238.Miyashita-Ishiwata M., El Sabeh M., Reschke L.D. et al. Diff erential response to hypoxia in leiomyoma and myometrial cells. Life Sci. 2022;290:120238. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120238.Arjaans M., Schröder C.P., Oosting S.F. et al. VEGF pathway targeting agents, vessel normalization and tumor drug uptake: From bench to bedside // Oncotarget. 2016;7(16):21247-21258. DOI: 10.18632/oncotarget.6918.Arjaans M., Schröder C.P., Oosting S.F. et al. VEGF pathway targeting agents, vessel normalization and tumor drug uptake: From bench to bedside. Oncotarget. 2016;7(16):21247-21258. DOI: 10.18632/oncotarget. 6918.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.