jsmsJournal of Siberian Medical SciencesJournal of Siberian Medical Sciences2542-1174Federal state budgetary educational institution of higher education "Novosibirsk state medical university" of Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE NSMU MOH Russia)10.31549/2542-1174-2023-7-4-124-137jsms-995Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHESФармакокинетика антагониста брадикинина производного 1,4-бензодиазепин-2-она в экспериментеPharmacokinetics of the bradykinin antagonist derivative 1,4-benzodiazepin-2-one in the experimenthttps://orcid.org/0000-0003-1656-8429АлифоренкоА. Е.AliforenkoA. E.

Алифоренко Анастасия Евгеньевна – младший научный сотрудник; аспирант кафедры фармакологии

Томск

Anastasia E. Aliforenko – Junior Researcher; Post-graduate Student, Department of Pharmacology

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-5145-2184БыковВ. В.BykovV. V.

Быков Владимир Валерьевич – канд. мед. наук, начальник отдела фармакологических исследований; старший преподаватель кафедры фармакологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Vladimir V. Bykov – Cand. Sci. (Med.), Head, Pharmacological Research Department; Senior Lecturer, Department of Pharmacology

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

vladimir.b.1989@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8495-8560БыковаА. В.BykovaА. V.

Быкова Арина Владимировна – канд. биол. наук, старший научный сотрудник

Томск

Arina V. Bykova – Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-0197-7521МотовВ. С.MotovV. S.

Мотов Валерий Сергеевич – канд. биол. наук, научный сотрудник

Томск

Valeriy S. Motov – Cand. Sci. (Biol.), Researcher

Tomsk

https://orcid.org/0009-0007-1716-3825КожуховскийК. Е.KozhukhovskiyK. Е.

Кожуховский Кирилл Евгеньевич – руководитель группы хромато-масс-спектрометрии лаборатории аналитической химии отдела фармацевтических разработок

Томск

Kirill E. Kozhukhovskiy – Head, Chromatography-mass Spectrometry Group, Laboratory of Analytical Chemistry, Pharmaceutical Development Department

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-4583-6245ПавловскийВ. И.PavlovskiyV. I.

Павловский Виктор Иванович – д-р хим. наук, ведущий научный сотрудник отдела фармацевтических разработок 

Томск

Victor I. Pavlovskiy – Dr. Sci. (Chem.), Leading Researcher, Pharmaceutical Development Department

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-8833-785XХазановВ. А.KhazanovV. A.

Хазанов Вениамин Абрамович – д-р мед. наук, профессор, генеральный директор

Томск

Veniamin A. Khazanov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Director General

Tomsk

https://orcid.org/0000-0001-5094-3742ВенгеровскийА. И.VengerovskiiA. I.

Венгеровский Александр Исаакович – д-р мед. наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ, и.о. заведующего кафедрой фармакологии

Томск

Aleksandr I. Vengerovskii – Dr. Sci. (Med.), Professor, Honored Worker of Higher Education of the Russian Federation, acting Head, Department of Pharmacology

Tomsk

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; ООО «Инновационные фармакологические разработки» (ООО «Ифар»)РоссияSiberian State Medical University; Innovative Pharmacological Research LLC (Iphar, LLC)Russian FederationООО «Инновационные фармакологические разработки» (ООО «Ифар»)РоссияInnovative Pharmacological Research LLC (Iphar, LLC)Russian FederationФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation20232612202304124137Copyright © Алифоренко А.Е., Быков В.В., Быкова А.В., Мотов В.С., Кожуховский К.Е., Павловский В.И., Хазанов В.А., Венгеровский А.И., 20232023Алифоренко А.Е., Быков В.В., Быкова А.В., Мотов В.С., Кожуховский К.Е., Павловский В.И., Хазанов В.А., Венгеровский А.И.Aliforenko A.E., Bykov V.V., Bykova А.V., Motov V.S., Kozhukhovskiy K.Е., Pavlovskiy V.I., Khazanov V.A., Vengerovskii A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/995

В в е д е н и е . Производное 1,4-бензодиазепин-2-она (шифр – PAV-0056) в диапазоне доз 0.1–10 мг/кг оказывает в эксперименте выраженное анальгетическое действие как антагонист рецепторов брадикинина 1-го типа. Представляется актуальным доклиническое изучение фармакокинетики нового потенциального анальгетика при разных путях введения. Ц е л ь . Оценить фармакокинетические параметры, биодоступность и трансмембранный транспорт производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056. М а т е р и а л ы  и  м е т о д ы . Соединение PAV-0056 в дозах 0.1, 1 и 10 мг/кг вводили в 1% водном растворе поливинилпирролидона в желудок и в вену крысам-самцам (возраст 1.5–3 мес) стока Sprague Dawley массой тела 250–300 г. С помощью метода масс-спектрометрии определяли концентрацию вещества PAV-0056 в плазме крови крыс через дискретные интервалы времени. Изучали фармакокинетические параметры и абсолютную биодоступность PAV-0056. Проницаемость молекул PAV-0056 через клеточный монослой изучали на 21-дневной культуре клеток колоректальной карциномы (Сасо-2). Р е з у л ь т а т ы . Абсолютная биодоступность производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 при введении в желудок крысам в дозе 0.1 мг/кг составляет 10.1 ± 6.1 %, в дозе 1 мг/кг – 2.2 ± 0.1 %, в дозе 10 мг/кг – 6.4 ± 0.8 %. Системная экспозиция AUC и максимальная концентрация Cmax в плазме изменяются линейно с увеличением дозы PAV-0056 с 0.1 до 10 мг/кг (коэффициенты линейной детерминации R2 составляют 0.9767 и 0.9976 соответственно). Соединение PAV-0056 всасывается из тонкого кишечника в течение 1 ч и элиминируется из плазмы в течение 5 ч. После введения в вену соединение PAV-0056 элиминируется в течение 0.5 ч. Анальгетик характеризуется общим клиренсом (ClT) 83.16 л/кг/ч и не является субстратом гликопротеина P. З а к л ю ч е н и е . Липофильное производное 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 при введении в желудок всасывается из тонкого кишечника пассивной диффузией с биодоступностью не более 10.1 ± 6.1 %. Линейная фармакокинетика и отсутствие взаимодействия с гликопротеином P позволяют оценивать соединение PAV-0056 как потенциальный неопиоидный анальгетик с хорошим профилем безопасности.

I n t r o d u c t i o n . The 1,4-benzodiazepin-2-one derivative (codenamed PAV-0056), in a wide range of low doses 0.1–10 mg/kg has a pronounced analgesic effect as bradykinin receptor type 1 antagonist. Preclinical study of the pharmacokinetics of a new potential analgesic with different routes of administration in appropriate doses seems to be relevant. A i m . To evaluate the pharmacokinetic parameters, bioavailability and transmembrane transport of the 1,4-benzodiazepin-2-one derivative PAV-0056. M a t e r i a l s  a n d  m e t h o d s . PAV-0056 at doses of 0.1, 1 and 10 mg/kg was administered in a 1% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone into the stomach and vein of male Sprague Dawley rats (age 1.5–3 months) weighing 250–300 g. We determined the plasma concentration of PAV-0056 in the blood of rats at discrete time intervals using mass spectrometry. The pharmacokinetic parameters and absolute bioavailability of PAV-0056 were studied. The permeability of PAV-0056 through a cell monolayer was studied on a 21-day cell culture originated from of colorectal carcinoma (Caco-2). R e s u l t s . The absolute bioavailability of the 1,4-benzodiazepin-2-one derivative PAV-0056 after administration into the stomach of rats at a dose of 0.1 mg/kg is 10.1 ± 6.1%, at a dose of 1 mg/kg – 2.2 ± 0.1%, at a dose of 10 mg/kg – 6.4 ± 0.8%. Systemic exposure AUC and maximum plasma concentration Cmax change linearly with increasing dose of PAV-0056 from 0.1 to 10 mg/kg (coefficients of determination R2 are 0.9767 and 0.9976, respectively). PAV-0056 is absorbed from the small intestine within 1 h and eliminated from plasma within 5 h. After intravenous administration, PAV-0056 is eliminated within 0.5 h. The analgesic has a total clearance (ClT) of 83.16 l/kg/h and is not a P-glycoprotein substrate. C o n c l u s i o n . The lipophilic derivative of 1,4-benzodiazepin-2-one, PAV-0056 after administration into the stomach is absorbed from the small intestine by passive diffusion with a bioavailability of no more than 10.1 ± 6.1%. Linear pharmacokinetics and no interaction with P-glycoprotein allow PAV-0056 to be positioned as a non-opioid analgesic with a good safety profile.

производное 14-бензодиазепин-2-онакрысыфармакокинетические параметрылинейность фармакокинетикиабсолютная биодоступностьтрансмембранный транспорт14-benzodiazepin-2-one derivativeratspharmacokinetic parameterslinearity of pharmacokineticsabsolute bioavailabilitytransmembrane transportИсследование выполнено при финансовой поддержке.The study was carried out with financial support.ReferencesPavlovsky V.I., Tsymbalyuk O.V., Martynyuk V.S. et al. Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1,4-benzodiazepines and their possible mechanisms // Neurophysiol. 2013;45:427-432.Pavlovsky V.I., Tsymbalyuk O.V., Martynyuk V.S. et al. Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1,4-benzodiazepines and their possible mechanisms. Neurophysiol. 2013;45:427-432.Алифоренко А.Е., Быков В.В., Мотов В.С. и др. Анальгетическая активность антагониста рецепторов брадикинина – производного 1,4-бензодиазепин-2-она // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(2S):69-70. (XXIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. тезисов). DOI: 10.15829/1728-8800-2022-S2.Aliforenko A.E., Bykov V.V., Motov V.S. et al. Analgesic activity of the bradykinin receptor antagonist – a derivative of 1,4-benzodiazepin-2-one. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21(2S):69-70. (XXIX Russian National Congress “Man and Medicine”: collection of abstracts). DOI: 10.15829/1728-8800-2022-S2. (In Russ.)Алифоренко А.Е., Быков В.В., Мотов В.С. и др. Аддиктивный потенциал нового анальгетика – антагониста рецепторов брадикинина // Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты: материалы III Всерос. науч. конф. Томск, 2022. С. 6–7.Aliforenko A.E., Bykov V.V., Motov V.S. et al. (2022). Addictive potential of a new analgesic – a bradykinin receptor antagonist. In Modern Medicinal Toxicology: Fundamental and Applied Aspects: proceedings of the III All-Russian Scientific Conference. Tomsk, P. 6–7. (In Russ.)Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Шевченко Р.В. и др. Фармакокинетические закономерности в проявлении действия психотропных лекарственных средств // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;4:3-8. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-4-3-8.Kolyvanov G.B., Litvin A.A., Shevchenko R.V. et al. Pharmacokinetic relationships in psychotropic drugs effects. Farmakokinetica and Farmakodynamika. 2020;4:3-8. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-4-3-8. (In Russ.)Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С. и др. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2013;2:1-17.Ivannikova E.V., Zherdev V.P., Boyko S.S. et al. Study the pharmacokinetics and bioavailability in the creation of new original drugs peptide structures and their optimum dosage forms. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2013;2:1-17. (In Russ.)European Medicines Agency. Guideline on Bioanalytical Method Validation. London, 21 Jul 2011. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (дата обращения: 10.01.2023).European Medicines Agency. Guideline on Bioanalytical Method Validation. London, 21 Jul 2011. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (accessed 10.01.2023).Bioanalytical Method Validation: Guidance for Industry. 2018. URL: https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioanalytical-Method-Validation-Guidance-for-Industry.pdf (дата обращения: 10.01.2023).Bioanalytical Method Validation: Guidance for Industry. 2018. URL: https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioanalytical-Method-Validation-Guidance-for-Industry.pdf (accessed 10.01.2023).Jarc T., Novak M., Hevir N. et al. Demonstrating suitability of the Caco-2 cell model for BCS-based biowaiver according to the recent FDA and ICH harmonised guidelines // J. Pharm. Pharmacol. 2019;71(8):1231-1242. DOI: 10.1111/jphp.13111.Jarc T., Novak M., Hevir N. et al. Demonstrating suitability of the Caco-2 cell model for BCS-based biowaiver according to the recent FDA and ICH harmonised guidelines. J. Pharm. Pharmacol. 2019;71(8):1231-1242. DOI: 10.1111/jphp.13111.Якушева Е.Н., Черных И.В., Бирюкова А.С. Характеристика гликопротеина-P как белка транспортера лекарственных веществ // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2011;19(3):142-148. DOI: 10.17816/PAVLOVJ20113142-148.Yakusheva E.N., Chernykh I.V., Biruikova A.S. Characteristic of P-glycoprotein as a drug peptide transporter. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2011;19(3):142-148. DOI: 10.17816/PAVLOVJ20113142-148. (In Russ.)Le Ferrec E., Chesne C., Artusson P. et al. In vitro models of the intestinal barrier. The report and recommendations of ECVAM Workshop 46 // Altern. Lab. Anim. 2001;29(6):649-668. DOI: 10.1177/026119290102900604.Le Ferrec E., Chesne C., Artusson P. et al. In vitro models of the intestinal barrier. The report and recommendations of ECVAM Workshop 46. Altern. Lab. Anim. 2001;29(6):649-668. DOI: 10.1177/026119290102900604.Mishra P., Pandey C.M., Singh U. et al. Selection of appropriate statistical methods for data analysis // Ann. Card. Anaesth. 2019;22(3):297-301. DOI: 10.4103/aca.ACA_248_18.Mishra P., Pandey C.M., Singh U. et al. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Ann. Card. Anaesth. 2019;22(3):297-301. DOI: 10.4103/aca.ACA_248_18.Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях: учеб. пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 304 с.Sergienko V.I., Bondareva I.B. (2006). Mathematical Statistics in Clinical Research: Textbook. М.: GEOTAR-Media. 304 p. (In Russ.)Chmelař V., Grossman V., Hais I.M., Demi F. Gastric retention and its changes in mice and rats during the first six days following X-irradiation // Radiat. Res. 1969;37(3):627-635. DOI: 10.2307/3572700.Chmelař V., Grossman V., Hais I.M., Demi F. Gastric retention and its changes in mice and rats during the first six days following X-irradiation. Radiat. Res. 1969;37(3):627-635. DOI: 10.2307/3572700.Tshepelevitsh S., Kadam S.A., Darnell A. et al. LogP determination for highly lipophilic hydrogen-bonding anion receptor molecules // Anal. Chim. Acta. 2020;1132:123-133. DOI: 10.1016/j.aca.2020.07.024.Tshepelevitsh S., Kadam S.A., Darnell A. et al. LogP determination for highly lipophilic hydrogen-bonding anion receptor molecules. Anal. Chim. Acta. 2020;1132:123-133. DOI: 10.1016/j.aca.2020.07.024.Calatayud-Pascual M.A., Sebastian-Morelló M., Balaguer-Fernández C. et al. Influence of chemical enhancers and iontophoresis on the in vitro transdermal permeation of propranolol: evaluation by dermato-pharmacokinetics // Pharmaceutics. 2018.10(4):265. DOI: 10.3390/pharmaceutics10040265.Calatayud-Pascual M.A., Sebastian-Morelló M., Balaguer-Fernández C. et al. Influence of chemical enhancers and iontophoresis on the in vitro transdermal permeation of propranolol: evaluation by dermatopharmacokinetics. Pharmaceutics. 2018.10(4):265. DOI: 10.3390/pharmaceutics10040265.Djabri A., Guy R.H., Delgado-Charro M.B. Transdermal iontophoresis of ranitidine: an opportunity in paediatric drug therapy // Int. J. Pharm. 2012;435(1):27-32. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.03.006.Djabri A., Guy R.H., Delgado-Charro M.B. Transdermal iontophoresis of ranitidine: an opportunity in paediatric drug therapy. Int. J. Pharm. 2012;435(1):27-32. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.03.006.Вдовин А.С., Максимчик П.В., Куликов А.В. и др. Ингибирование P-гликопротеина стимулирует клеточную гибель в условиях, моделирующих гипоксию // Доклады Академии наук. 2017;472(3):345-349. DOI: 10.7868/S0869565217030264.Vdovin A.S., Maximchik P.V., Kulikov A.V. et al. Inhibition of P-glycoprotein stimulates cell death under hypoxia-mimicking conditions. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2017;472:327-30. DOI: 10.1134/S1607672917010100.Венгеровский А.И. Фармакология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 848 с.Vengerovskii A.I. (2020). Pharmacology: Textbook. М.: GEOTAR-Media. 848 p. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.