Связь экспрессии BMI-1 и ROR1 с клинико-морфологическими параметрами и течением люминального рака молочной железы

Введение. Люминальный рак молочной железы ( РМЖ) занимает наибольшую долю в структуре всего молекулярного ландшафта данного заболевания. На фоне проводимого, чаще всего гормонального , лечения у части пациентов развивается прогрессия заболевания, что диктует поиск новых молекулярных предикторов.

Цель исследования. Изучить клинико-морфологические особенности заболевания в зависимости от экспрессии BMI-1 и ROR1 в первичной опухоли у больных с люминальным раком молочной железы на фоне терапии ингибиторами ароматазы.

Материалы и методы . В исследование были включены 80 пациенток с T1-2N0-1M0 стадиями первично - операбельного РМЖ в возрасте 62.1 ± 8.1 года. Изучалась ткань первичной опухоли методом иммуногистохимии . Применяли антитела к ROR1 и BMI-1. Оценивалось наличие и степень выраженности иммунного окрашивания , процент позитивно окрашенных опухолевых клеток. Экспрессионные параметры исследуемых маркеров оценивались в связи с различными клинико- патологическими параметрами заболевания .

Результаты. 70 пациенток имели люминальный А подтип, 10 пациенток – люминальный В/HER2-отрицательный субтип. Позитивная экспрессия BMI-1 наблюдалась в 64 % случаев , экспрессия ROR1 встречалась реже и составила 24 %. При нарастании степени злокачественности опухоли (grade) увеличивается число случаев с позитивной экспрессией фактора ROR1 ( p < 0.05). Уровень пролиферативной активности опухоли (Ki67) коррелировал с позитивной экспрессией ROR1 ( ρ = 0.312, p = 0.03) и BMI-1 ( ρ = 0.310, p < 0.031). При наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов экспрессия обоих показателей была достоверно выше . Возникновение отдаленных метастазов сопряжено с высокими уровнем экспрессии BMI-1 клетками первичной опухоли ( p < 0.05).

Заключение. Проведенное исследование отчетливо демонстрирует взаимосвязь протеинов ROR1 и BMI-1 с клинико-патологическими параметрами первичной опухоли и течением заболевания при люминальных молекулярных подтипах рака молочной железы.

1. Liu Y., Yang H., Chen T. et al. Silencing of receptor tyrosine kinase ROR1 inhibits tumor-cell proliferation via PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in lung adenocarcinoma // PloS one. 2015;10(5):e0127092. DOI: 10.1371/journal.pone.0127092.

2. Chien H.P., Ueng S.H., Chen S.C. et al. Expression of ROR1 has prognostic significance in triple negative breast cancer // Virchows Archiv. 2016;468(5):589-595. DOI: 10.1007/s00428-016-1911-3.

3. Zhang S., Cui B., Lai H. et al. Ovarian cancer stem cells express ROR1, which can be targeted for anticancer-stem-cell therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2014;111(48):17266-17271. DOI: 10.1073/pnas.1419599111.

4. Dave H., Anver M.R., Butcher D.O. et al. Restricted cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia suggests targetability with therapeutic monoclonal antibodies // PloS One. 2012;7(12):e52655. DOI: 10.1371/journal.pone.0052655.

5. Hamilton G., Rath B., Klameth L., Hochmair M. Receptor tyrosine kinase expression of circulating tumor cells in small cell lung cancer // Oncoscience. 2015;2(7):629-634. DOI: 10.18632/oncoscience.179.

6. Karachaliou N., Gimenez-Capitan A., Drozdowskyj A. et al. ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer patients with the EGFR T790M mutation // Transl. Lung Cancer Res. 2014;3(3):122-130. DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.03.02.

7. Hudecek M., Schmitt T.M., Baskar S. et al. The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor // Blood. 2010;116(22):4532-4541. DOI: 10.1182/blood-2010-05-283309.

8. Baskar S., Kwong K.Y., Hofer T. et al. Unique cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in human B-cell chronic lymphocytic leukemia // Clin. Cancer Res. 2008;14(2):396-404. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1823.

9. Balakrishnan A., Goodpaster T., Randolph-Habecker J. et al. Analysis of ROR1 protein expression in human cancer and normal tissues // Clin. Cancer Res. 2017;23(12):3061-3071. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2083.

10. Li C., Wang S., Xing Z. et al. A ROR1-HER3-lncRNA signalling axis modulates the Hippo-YAP pathway to regulate bone metastasis // Nat. Cell Biol. 2017;19(2):106-119. DOI: 10.1038/ncb3464.

11. Pandey G., Borcherding N., Kolb R. et al. ROR1 potentiates FGFR signaling in basal-like breast cancer // Cancers (Basel). 2019;11(5):718. DOI: 10.3390/cancers11050718.

12. Hasan M.K., Widhopf G.F. 2nd, Zhang S. et al. Wnt5a induces ROR1 to recruit cortactin to promote breast-cancer migration and metastasis // NPJ Breast Cancer. 2019;5:35. DOI: 10.1038/s41523-019-0131-9.

13. Bhattacharya R., Mustafi S.B., Street M. et al. Bmi-1: At the crossroads of physiological and pathological biology // Genes Dis. 2015;2(3):225-239. DOI: 10.1016/j.gendis.2015.04.001.

14. Liu Y., Liu F., Yu H. et al. Akt phosphorylates the transcriptional repressor Bmi1 to block its effects on the tumor-suppressing INK4a-ARF locus // Sci Signal. 2012;5(247):ra77. DOI: 10.1126/scisignal.2003199.

15. Guo B.H., Feng Y., Zhang R. et al. Bmi-1 promotes invasion and metastasis, and its elevated expression is correlated with an advanced stage of breast cancer // Mol. Cancer. 2011;10(1):10. DOI: 10.1186/1476-4598-10-10.

16. Liu J.Y., Jiang Y.N., Huang H. et al. BMI-1 promotes breast cancer proliferation and metastasis through different mechanisms in different subtypes // Cancer Sci. 2023;114(2):449-462. DOI: 10.1111/cas.15623.

17. Kim W.Y., Sharpless N.E. The regulation of INK4/ARF in cancer and aging // Cell. 2006;127(2):265-275. DOI: 10.1016/j.cell.2006.10.003.

18. Wang Y., Jin W., Jia X. et al. Transcriptional repression of CDKN2D by PML/RAR α contributes to the altered proliferation and differentiation block of acute promyelocytic leukemia cells // Cell Death Dis. 2014;5(10):e1431. DOI: 10.1038/cddis.2014.388.

19. Garcia-Recio S., Thennavan A., East M.P. et al. FGFR4 regulates tumor subtype differentiation in luminal breast cancer and metastatic disease // J. Clin. Invest. 2020;130(9):4871-4887. DOI: 10.1172/JCI130323.