Эффективность терапии даратумумабом в реальной клинической практике у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

В в е д е н и е . Несмотря на доступность и высокую эффективность современных противоопухолевых препаратов, используемых для терапии больных множественной миеломой (ММ), у большинства пациентов неизбежно развиваются рецидивы заболевания и рефрактерность к проводимой терапии. Прогноз у пациентов с рецидивирующей ММ и рефрактерностью к основным классам используемых противоопухолевых препаратов (ингибиторов протеасом и иммуномодуляторов) остается неблагоприятным, а медиана общей выживаемости (ОВ) составляет только 8 мес. Даратумумаб – первое полностью человеческое моноклональное антитело IgG1-κ, которое с высокой аффинностью связывается с белком CD38 на поверхности миеломных клеток, оказывает прямое воздействие на опухоль, а также обладает иммуномодулирующим механизмом действия. В клинических исследованиях даратумумаб показал высокую эффективность и безопасность при использовании в монорежиме у пациентов с рецидивирующей ММ и двойной рефрактерностью.

Ц е л ь . Оценить эффективность и безопасность даратумумаба в монорежиме у больных рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (РРММ) в условиях реальной клинической практики.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы . В исследование были включены 32 пациента с РРММ (14 мужчин и 18 женщин) в возрасте 41–76 лет (медиана – 65 лет), проходивших лечение в двух гематологических центрах г. Новосибирска. У 65.6 % больных была диагностирована IIIА стадия заболевания по Durie-Salmon, I–II стадия по классификации ISS (у 65.6 и 28.1 % больных соответственно) и статус 0–1 по ECOG (у 37.5 и 43.7 % больных соответственно). У 56.3 % пациентов регистрировались оссальные мягкотканные плазмоцитомы, у 12 (37.5 %) отмечалась высокая активность лактатдегидрогеназы. Медиана числа линий предшествующей терапии была равна 2 (диапазон 2–4). Все пациенты ранее получали ингибиторы протеасом (бортезомиб) и противоопухолевые иммуномодуляторы (леналидомид). Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была проведена 34.4 % больных. Двойная рефрактерность была зарегистрирована у 24 (75 %) из 32 пациентов. Медиана времени от момента постановки диагноза ММ до начала терапии даратумумабом составила 73.1 мес (диапазон 18–144 мес). Даратумумаб назначали в монорежиме внутривенно в дозе 16 мг/кг еженедельно (циклы 1–2), через неделю (циклы 3–6) и затем ежемесячно.

Р е з у л ь т а т ы . Средняя продолжительность терапии даратумумабом составила 12.2 мес (диапазон 4–22 мес). Частота общего ответа (полная ремиссия + очень хорошая частичная ремиссия (охЧР) + частичная ремиссия (ЧР)) составила 67.7 %, охЧР – у 9 (29 %) больных, ЧР – у 12 (38.7 %), стабилизация заболевания (СЗ) зарегистрирована у 19.4 % пациентов соответственно. Медиана времени до наступления ответа – 3.5 мес (диапазон 2.5–6). Средняя продолжительность ответа – 7.9 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 4.7–11.5). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 19.1 мес (95% ДИ 15.3–23.6), а 12- и 18-месячная ВБП были на уровне 91 и 50 % соответственно. Медиана OВ не была достигнута, а значения 12- и 18-месячной ОВ составили 100 и 96.3% соответственно. Глубина ответа оказывала статистически значимое влияние на ВБП (18-месячная ВБП – 100 % в подгруппах охЧР и ЧР и 81 % – в подгруппе СЗ соответственно (χ2 = 19.207, p < 0.001)). Терапия даратумумабом сопровождалась благоприятным профилем токсичности. У 37.5 % пациентов отмечались инфузионные реакции 1-й и 2-й степени тяжести, у 6.2 % ≥ 3-й степени тяжести, у одного пациента терапия была прекращена из-за инфузионной реакции 3-й степени. У 15.6 % пациентов регистрировалась усталость, инфекции верхних и нижних дыхательных путей (15.6 и 12.5 % соответственно), анемия (15.6 %), тромбоцитопения (6.2 %) и нейтропения (6.2 %).

З а к л ю ч е н и е . Терапия даратумумабом является эффективным и безопасным методом лечения при РРММ.

1. Morandi F., Horenstein A.L., Costa F. et al. CD38: a target for immunotherapeutic approaches in multiple myeloma // Front. Immunol. 2018;9:2722. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02722.

2. Usmani S.Z., Weiss B.M., Plesner T. et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma // Blood. 2016;128(1):37-44. DOI: 10.1182/blood-2016-03-705210.

3. van de Donk N.W.C.J., Richardson P.G., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future // Blood. 2018;131(1):13-29. DOI: 10.1182/blood-2017-06-740944.

4. Usmani S.Z., Diels J., Ito T. et al. Daratumumab monotherapy compared with historical control data in heavily pretreated and highly refractory patients with multiple myeloma: аn adjusted treatment comparison // Am. J. Hematol. 2017;92(8):E146-E152. DOI: 10.1002/ajh.24781.

5. Usmani S., Ahmadi T., Ng Y. et al. Analysis of real-world data on overall survival in multiple myeloma patients with ≥ 3 prior lines of therapy including a proteasome inhibitor (PI) and an immunomodulatory drug (IMiD), or double refractory to a PI and an IMiD // Oncologist. 2016;21(11):1355-1361. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0104.

6. Jelínek T., Mihályová J., Hájek R. CD38 targeted treatment for multiple myeloma // Vnitr Lek. 2018;64(10):939-948. PMID: 30590941.

7. Beksac M., Aydin Y., Goker H. et al. Early access program results from Тurkey and a literature review on daratumumab monotherapy among heavily pretreated patients with relapsed/refractory myeloma // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(8):e474-e484. DOI: 10.1016/j.clml.2020.02.017.

8. de Weers M., Tai Y.T., van der Veer M.S. et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors // J. Immunol. 2011;186(3):1840-1848. DOI: 10.4049/jimmunol.1003032.

9. Overdijk M.B., Verploegen S., Bögels M. et al. Antibodymediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma // MAbs. 2015;7(2):311-321. DOI: 10.1080/19420862.2015.1007813.

10. van Bueren J.L., Jakobs D., Kaldenhoven N. et al. Direct in vitro comparison of daratumumab with surrogate analogs of CD38 antibodies MOR03087, SAR650984 and Ab79 // Blood. 2014;124(21):3474. DOI: 10.1182/blood.V124.21.3474.3474.

11. Krejcik J., Casneuf T., Nijhof I.S. et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma // Blood. 2016;128(3):384-394. DOI: 10.1182/blood-2015-12-687749.

12. Lokhorst H.M., Plesner T., Laubach J.P. et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma // N. Engl. J. Med. 2015;373(13):1207-1219. DOI: 10.1056/NEJMoa1506348.

13. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2016;387(10027):1551-1560. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4.

14. McKeage K. Daratumumab: First global approval // Drugs. 2016;76(2):275-281. DOI: 10.1007/s40265-015-0536-1.

15. Chari A., Lonial S., Mark T.M. et al. Results of an early access treatment protocol of daratumumab in United States patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Cancer. 2018;124(22):4342-4349. DOI: 10.1002/cncr.31706.

16. Park S.S., Eom H.S., Kim J.S. et al.; Korean multiple myeloma working party. Brief report: clinical experiences after emergency use of daratumumab monotherapy for relapsed or refractory multiple myeloma in real practice // Jpn J. Clin. Oncol. 2019;49(1):92-95. DOI: 10.1093/jjco/hyy177.

17. Salomon-Perzyński A., Walter-Croneck A., Usnarska- Zubkiewicz L. et al. Efficacy of daratumumab monotherapy in real-world heavily pretreated patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Adv. Med. Sci. 2019;64(2):349-355. DOI: 10.1016/j.advms.2019.05.001.

18. Cejalvo M.J., Legarda M., Abella E. et al. Single-agent daratumumab in patients with relapsed and refractory multiple myeloma requiring dialysis: results of a Spanish retrospective, multicentre study // Br. J. Haematol. 2020;190(5):e289-e292. DOI: 10.1111/bjh.16286.

19. Cook G., Corso A., Streetly M. et al. Daratumumab monotherapy for relapsed or refractory multiple myeloma: results of an early access treatment protocol in Europe and Russia // Oncol. Ther. 2021;9(1):139- 151. DOI: 10.1007/s40487-020-00137-x.

20. Lovas S., Varga G., Farkas P. et al. Real-world data on the efficacy and safety of daratumumab treatment in Hungarian relapsed/refractory multiple myeloma patients // Int. J. Hematol. 2019;110(5):559-565. DOI: 10.1007/s12185-019-02715-w.

21. Iida S., Suzuki K., Kusumoto S. et al. Safety and efficacy of daratumumab in Japanese patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a multicenter, phase 1, dose-escalation study // Int. J. Hematol. 2017;106(4):541-551. DOI: 10.1007/s12185-017-2281-6.

22. Mateos M.V., Cavo M., Blade J. et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (A LCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. 2020;395(10218):132-141. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32956-3.

23. Bahlis N.J., Dimopoulos M.A., White D.J. et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study // Leukemia. 2020;34(7):1875-1884. DOI: 10.1038/s41375-020-0711-6.

24. Facon T., Kumar S., Plesner T. et al.; MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma // N. Engl. J. Med. 2019;380(22):2104-2115. DOI: 10.1056/NEJMoa1817249.

25. Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K. et al.; CASTOR Investigators. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma // N. Engl. J. Med. 2016;375(8):754-766. DOI: 10.1056/NEJMoa1606038.

26. Dimopoulos M., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfi lzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study // Lancet. 2020;396(10245):186-197. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0.

27. Множественная миелома. Клинические рекомендации. 2021. URL: https://rusoncohem.ru/klinrec/klinicheskie-rekomendaczii-mnozhestvennayamieloma/ (дата обращения: 26.04.2023).

28. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma // Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-е548. DOI: 10.1016/S14702045(14)70442-5.

29. Минеева Н.В., Кробинец И.И., Бодрова Н.Н. и др. Алгоритм индивидуального подбора гемокомпонентов и проведения исследования антигенов эритроцитов и антиэритроцитарных антител в сложно диагностируемых случаях: метод. пособие. СПб.: ВиТ-принт, 2018. 24 с.

30. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы // Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S3):2-24. DOI: 10.18821/0234-5730-201661-1.

31. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Илюшкина Е.Ю. и др. Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерной множественной миеломы // Клин. онкогематология. 2020;13(1):25-32. DOI: 10.21320/2500-2139-202013-1-25-32.