Молекулярно-генетические механизмы и значение дерегуляции р53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Исследования, направленные на изучение роли изменчивости гена ТР53 в опухолевой прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), являются одними из наиболее востребованных как в области фундаментальной, так и прикладной онкогематологии. Вместе с тем до последнего времени знания о конкретных механизмах нарушения функции данного гена и их клиническом значении при ДВККЛ в значительной степени носили ограниченный характер.

Данная статья приурочена к 300-летию Российской академии наук и описывает основные научные результаты исследований молекулярно-генетических механизмов и значения дерегуляции р53 при ДВККЛ, на протяжении многих лет проводимых совместно Новосибирским государственным медицинским университетом и Научно-исследовательским институтом терапии и профилактической медицины – филиалом Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук.

Выполнено комплексное изучение изменчивости ТР53, обусловленной функционально значимыми полиморфизмами и гаплотипной структурой, соматическими мутациями, метилированием промотора, а также аллельным дисбалансом. Установлен «двухударный» механизм нарушения функции данного антионкогена при формировании лимфомы. Показана существующая в настоящее время недооценка частоты аберраций в ТР53 при ДВККЛ вследствие игнорирования синонимичных мутаций и изменений в некодирующих участках гена. Доказана глубокая вовлеченность ТР53 в процессы предрасположенности к развитию, инициализации, прогрессии и ответу ДВККЛ на терапию.

Полученные результаты позволяют предполагать, что оценка функции гена ТР53 и понимание конкретных механизмов его инактивации в каждом из диагностируемых случаев ДВККЛ в скором времени может иметь прямой выход на персонализированный подбор терапии.

1. Wight J.C., Chong G., Grigg A.P., Hawkes E.A. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI // Blood Rev. 2018;32(5):400-415. DOI: 10.1016/j.blre.2018.03.005.

2. He J., Chen Z., Xue Q. et al. Identification of molecular subtypes and a novel prognostic model of diffuse large B-cell lymphoma based on a metabolism-associated gene signature // J. Transl. Med. 2022;20(1):186. DOI: 10.1186/s12967-022-03393-9.

3. Donehower L.A., Soussi T., Korkut A. et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in The Cancer Genome Atlas // Cell Rep. 2019;28(5):1370-1384.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.001.

4. Lu T.X., Young K.H., Xu W., Li J.Y. TP53 dysfunction in diffuse large B-cell lymphoma // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2016;97:47-55. DOI: 10.1016/j.critrev-onc.2015.08.006.

5. Чумаков П.М. Белок р 53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007;47:3-52.

6. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И. Ген ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Новосибирск: Наука , 2018. 164 с.

7. Olivier М., Hollstein М., Hainaut Р. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2(1):a001008. DOI: 10.1101/cshperspect.a001008.

8. Li X., Luo D., Zhang L. et al. Accurate interpretation of p53 immunohistochemical patterns is a surrogate biomarker for TP53 alterations in large B-cell lymphoma // BMC Cancer. 2023;23(1):1008. DOI: 10.1186/s12885-023-11513-x.

9. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Результаты комплексного анализа статуса гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Гематоло-гия и трансфузиология. 2016;61(3):138-143. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143.

10. Трифонова Е.А., Спиридонова М.Г ., Габидулина Т.В. и др. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена MTHFR с коронарным атеросклерозом // Генетика. 2012;48(10):1207-1220.

11. Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. Неравновесие по сцеплению полиморфных маркеров rs1042522, rs1625895 и rs17878362 и гаплотипы гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Молекулярная биология. 2014;48(5):763-770. DOI: 10.7868/S0026898414050176.

12. Сметанникова Н.А., Максимов В.Н., Устинов С.Н. и др. Генотипы и гаплотипы гена-онкосупрессора р 53: ассоциация с продолжительностью жизни у русских Новосибирской области // Сибирский онкологический журнал. 2006;2(18):37-41.

13. Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum, and functional significance of TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma // Mol. Biol. 2017;51(1):53-60. DOI: 10.7868/S0026898416060227.

14. Ebid O.A.E.H., Ezz El Arab L.R., Saad A.S. et al. Prognostic impact of MYD88 and TP53 mutations in diffuse large B cell lymphoma // Ann. Hematol. 2023;102(12):3477-3488. DOI: 10.1007/s00277-023-05420-1.

15. Landsburg D.J., Morrissette J.J., Nasta S.D. et al. TP53 mutations predict for poor outcomes in patients with newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas in the current era // Blood Adv. 2023;7(23):7243-7253. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023011384.

16. Olivier M., Hainaut P. IARC TP53 Database // Schwab M. (eds.). Encyclopedia of Cancer. Springer Berlin, Heidelberg, 2017. DOI: 10.1007/978-3-642-16483-5_2934.

17. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Сравнительный анализ мутаций в гене ТР53 у больных ДВККЛ г. Новосибирска с данными, представленными в IARC TP53 mutation database // Медицинская генетика. 2016;15(4(166)):17-20. DOI: 10.1234/XXXX-XXXX-2016-4-17-20.

18. Voropaeva E.N., Gurageva A.A., Voevoda M.I. et al. The rs78378222 prevalence and the copy loss of the protective allele A in the tumor tissue of diffuse large B-cell lymphoma // Peer J. 2020;8:e10335. DOI: 10.7717/peerj.10335.

19. Couronné L., Ruminy P., Waultier-Rascalou A. et al. Mutation mismatch repair gene deletions in diffuse large B-cell lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2013;54(5):1079-1086. DOI: 10.3109/10428194.2012.739687.

20. Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I. et al. Clinical aspects of TP53 gene inactivation in diffuse large B-cell lymphoma // BMC Med Genomics. 2019;12(2):35. DOI: 10.1186/s12920-019-0484-9.

21. Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Березина О.В. Полиморфизм гена P53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лимфом // Гематология и трансфузиология. 2010;55(1):11-17.