МикроРНК как молекулярный предиктор формирования гематологической токсичности при проведении программной полихимиотерапии у больных лимфомой Ходжкина

Введение. Большим успехом современной онкогематологии является достижение ремиссии при своевременно начатой программной полихимиотерапии (ПХТ) у 80–85 % больных лимфомой Ходжкина (ЛХ). Однако не теряет актуальности проблема возникновения тяжелых токсических осложнений специфической терапии у данной категории пациентов. МикроРНК (миРНК) влияют на созревание и дифференцировку мезенхимальных клеток, включая клетки костного мозга, могут играть ключевую роль в активности нормального гемопоэза и опухолевых заболеваний кроветворной системы, а также регулировать активность генов метаболизма используемых противоопухолевых препаратов.

Цель. Определить взаимосвязь между уровнями экспрессии миРНКв опухолевых биоптатах лимфатических узлов у больных ЛХ в дебюте заболевания и развитием гематологической токсичности при проведении программной ПХТ.

Материалы и методы. В соответствии с общими критериями шкалы оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0) была оценена гематологическая токсичность у 40 пациентов с ЛХ, получивших ПХТ по программам ABVD (n = 13) и BEACOPP (n = 27). Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени были определены уровни экспрессии 20 миРНК в опухолевых биоптатах лимфатических узлов у всех больных ЛХ до проведения специфической программной ПХТ и в гистологических препаратах больных (n = 40) с реактивной лимфаденопатией (РЛ) в качестве контрольной группы.

Результаты. Токсическая миелосупрессия нарастала от 1-го к 6-му курсу ПХТ у пациентов как на программе ABVD, так и BEACOPP (р < 0.05). При этом гематологическая токсичность 3–4-й степени у больных ЛХ, получавших ПХТ по программе BEACOPP, встречалась в 3 раза чаще, чем у больных на ABVD (р < 0.05), что свидетельствует о большей токсичности программы BEACOPP. Повышенные уровни экспрессии let-7c-5p, миРНК-185-5p и миРНК-128-3p положительно коррелируют с развитием анемии средней и тяжелой степени тяжести (р < 0.05) у больных ЛХ после ПХТ, подавляя процессы созревания и дифференцировки клеток костного мозга, а также активируя их апоптоз.

Заключение. Определение уровней экспрессии миРНК, как молекулярно-генетических предикторов развития органной токсичности ПХТ у больных ЛХ, поможет достигать оптимальных результатов терапии, уменьшая риски развития нежелательных последствий и сохраняя высокое качество жизни пациентов после специфической терапии.

1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: Ремедиум, 2021. 96 с.

2. Даниленко А.А. Отдаленные последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: автореф. дис. … канд. мед. наук. Обнинск, 2017.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко; Российское профессиональное общество онкогематологов; Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ; Национальное гематологическое общество. М.: Буки Веди, 2016. 324 с.

4. Huang Z., Wang M., Liu L. et al. Transcriptional repression of CYP3A4 by increased miR-200a-3p and miR-150-5p promotes steatosis in vitro // Front. Genet. 2019;10:484. DOI: 10.3389/fgene.2019.00484. PMID: 31191607. PMCID: PMC6546834.

5. Yu D., Green B., Tolleson W.H. et al. MicroRNA hsamiR-29a-3p modulates CYP2C19 in human liver cells // Biochem Pharmacol. 2015;98(1):215-223. DOI: 10.1016/j.bcp.2015.08.094. PMID: 26296572. PMCID: PMC5673105.

6. Yu D., Green B., Marrone A. et al. Suppression of CYP2C9 by microRNA hsa-miR-128-3p in human liver cells and association with hepatocellular carcinoma // Sci. Rep. 2015;5:8534. DOI: 10.1038/srep08534. PMID: 25704921. PMCID: PMC4336941.

7. Singh D., Kashyap A., Pandey R.V., Saini K.S. Novel advances in cytochrome P450 research // Drug Discov. Today. 2011;16(17-18):793-799. DOI: 10.1016/j. drudis.2011.08.003. PMID: 21864709.

8. Pang B., Mao H., Wang J., Yang W. MiR-185-5p suppresses acute myeloid leukemia by inhibiting GPX1 // Microvasc. Res. 2022;140:104296. DOI: 10.1016/j.mvr.2021.104296. PMID: 34863990.

9. Zhang W., Zhu Y., Chen J. et al. Mechanisms of miR-128-3p in inhibiting osteoblast diff erentiation from bone marrow-derived mesenchymal stromal cells // Mol. Med. Rep. 2020;22(6):5041-5052. DOI: 10.3892/mmr.2020.11600. PMID: 33174052. PMCID: PMC7646956.

10. Umezu T., Tsuneyama K., Kanekura K. et al. Comprehensive analysis of liver and blood miRNA in precancerous conditions // Sci. Rep. 2020;10(1):21766. DOI: 10.1038/s41598-020-78500-1. PMID: 33303811. PMCID: PMC7728755.

11. Yan Z., Guo Y., Wang Y. et al. MicroRNA profi les of BMSCs induced into osteoblasts with osteoinductive medium // Exp. Ther. Med. 2018;15(3):2589-2596. DOI: 10.3892/etm.2018.5723. PMID: 29456662. PMCID: PMC5795604.

12. Di Lisio L., Sánchez-Beato M., Gómez-López G. et al. MicroRNA signatures in B-cell lymphomas // Blood Cancer J. 2012;2:e57.

13. Кобилов О.Р. Обоснование и принципы коррекции гематологической токсичности полихимиотерапии злокачественных опухолей (обзор литературы) // Вестник науки и образования. 2019;17(71):6872. DOI: 10.24411/2312-8089-2019-11703.

14. Skoetz N., Will A., Monsef I. et al. Comparison of fi rstline chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma // Cochrane Database Syst. Rev. 2017;5(5):CD007941. DOI: 10.1002/14651858.CD007941.pub3. PMID: 28541603; PMCID: PMC6481581.

15. Филатова Л.В., Плотникова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Эффективность и токсичность программ MOPP, ABVD, BEACOPP-базовый у первичных больных с лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. 2013;59(2):59-65.

16. Ono R., Yoshioka Y., Furukawa Y. et al. Novel hepatotoxicity biomarkers of extracellular vesicle (EV)- associated miRNAs induced by CCl4 // Toxicol. Rep. 2020;7:685-692. DOI: 10.1016/j.toxrep.2020.05.002. PMID: 32528856; PMCID: PMC7283084.

17. O’Brien J., Hayder H., Zayed Y., Peng C. Overview of microRNA biogenesis, mechanisms of actions, and circulation // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018;9:402. DOI: 10.3389/fendo.2018.00402 PMID: 30123182. PMCID: PMC6085463.

18. Jang J.H., Lee T.J. The role of microRNAs in cell death pathways // Yeungnam Univ. J. Med. 2021;38(2):107- 117. DOI: 10.12701/yujm.2020.00836. PMID: 33435638 PMCID: PMC8016624

19. Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D. et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101(9):2999-3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101. PMID: 14973191. PMCID: PMC365734.

20. Navarro A., Gaya A., Martinez A. et al. MicroRNA expression profi ling in classic Нodgkin lymphoma // Blood. 2008;111(5):2825–2832. DOI: 10.1182/blood-2007-06-096784. PMID: 18089852.

21. Paydas S., Acikalin A., Ergin M. et al. Micro-RNA (miRNA) profi le in Hodgkin lymphoma: association between clinical and pathological variables // Med. Oncol. 2016;33(4):34. DOI: 10.1007/s12032-016- 0749-5. PMID: 26951445.

22. Özdemir Z.C., Düzenli Kar Y., Bör Ö. Whole blood miR-210, miR-122, miR-223 expression levels and their relationship with iron status parameters and hypercoagulability indices in children with iron defi ciency anemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2021;43(3):e328-e335. DOI: 10.1097/MPH.0000000000002127. PMID: 33710119.

23. Li N., Liu L., Liu Y. et al. miR-144-3p suppresses osteogenic diff erentiation of BMSCs from patients with aplastic anemia through repression of TET2 // Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2020;19:619-626. DOI: 10.1016/j. omtn.2019.12.017. PMID: 31945725. PMCID: PMC6965517.

24. Yu Z., Chen C., Xiao Y. et al. Abnormal miR-214/A20 expression might play a role in T cell activation in patients with aplastic anemia // Blood Sci. 2020;2(3):100- 105. DOI: 10.1097/BS9.0000000000000053. PMID: 35402824. PMCID: PMC8974947.