Антиапоптотическое действие триметокси-замещенных монокарбонильных аналогов куркумина в условиях экспериментальной болезни Альцгеймера

В в е д е н и е. Болезнь Альцгеймера (БА) – одно из самых распространенных дементных расстройств с угрожающими темпами распространения. Значимая медико-социально-экономическая составляющая данного заболевания делает необходимым разработку новых средств для его лечения. При этом действие данных веществ может быть сосредоточено на отдельных патофизиологических механизмах заболевания, например, апоптозе.

Ц е л ь. Изучить влияние новых монокарбонильных аналогов куркумина на изменение реакции апоптоза в головном мозге крыс в условиях экспериментальной БА.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы. БА моделировали у крыс-самок Wistar путем введения агрегатов β-амилоида (1-42) в СА1 сегмент гиппокампа. Изучаемые соединения (1Е, 4Е)-1,5-бис (3,4,5-триметоксифенил) пента-1,4-диен-3-он (шифр AZBAX4) и (1E, 4E)-1,5-бис (2,4,6-триметоксифенил) пента-1,4-диен-3-он (шифр AZBAX6) в дозах 20 мг/кг (перорально) каждое соединение и препарат сравнения донепезил в дозе 50 мг/кг (перорально) вводили на протяжении 30 дней с момента моделирования патологии, после чего у животных производили забор биоматериала (гиппокамп и кора больших полушарий), в котором оценивали изменение концентрации биомаркеров апоптоза: цитохрома С, апоптоз-индуцирующего фактора, каспазы 3 и белка PUMA.

Р е з у л ь т а т ы. Курсовое введение веществ AZBAX4 и AZBAX6, так же как и препарата сравнения, способствовало достоверному уменьшению концентрации проапоптотических биомаркеров, как в гиппокампе, так и в коре больших полушарий. При этом у животных, получавших соединение AZBAX4, по сравнению с крысами, которым вводили AZBAX6 и донепезил, концентрация биомаркеров внутреннего пути апоптоза (апоптоз-индуцирующего фактора и цитохрома С) была достоверно (p < 0.05) ниже.

З а к л ю ч е н и е. Проведенное исследование показало актуальность дальнейшего изучения (1Е, 4Е)-1,5-бис (3,4,5-триметоксифенил) пента-1,4-диен-3-она как антиапоптотического средства, предназначенного для терапии БА.

1. Dhapola R., Hota S.S., Sarma P. et al. Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinflammation for Alzheimer’s disease // Inflammopharmacology. 2021;29(6):1669-1681. DOI: 10.1007/s10787-021-00889-6.

2. Serrano-Pozo A., Growdon J.H. Is Alzheimer’s disease risk modifiable? // J. Alzheimer’s Dis. 2019;67(3):795-819. DOI: 10.3233/JAD181028.

3. 2022 Alzheimer’s disease facts and figures // Alzheimer’s Dement. 2022;18(4):700-789. DOI: 10.1002/alz.12638.

4. Barage S.H., Sonawane K.D. Amyloid cascade hypothesis: Pathogenesis and therapeutic strategies in Alzheimer’s disease // Neuropeptides. 2015;52:1-18. DOI: 10.1016/j.npep.2015.06.008.

5. Scheltens P., De Strooper B., Kivipelto M. et al. Alzheimer’s disease // Lancet. 2021;397(10284):1577-1590. DOI: 10.1016/s0140-6736(20)32205-4.

6. Song L., Yao L., Zhang L. et al. Schizandrol A protects against Aβ1-42-INDUCED autophagy via activation of PI3K/AKT/mTOR pathway in SH-SY5Y cells and primary hippocampal neurons // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2020;393(9):1739-1752. DOI: 10.1007/s00210-019-01792-2.

7. Thakur S., Dhapola R., Sarma P. et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: current progress in molecular signaling and therapeutics // Inflammation. 2023;46(1):1-17. DOI: 10.1007/s10753-022-01721-1.

8. Wang H., Sun M., Li W. et al. Biomarkers associated with the pathogenesis of Alzheimer’s disease // Front. Cell. Neurosci. 2023;17:1279046. DOI: 10.3389/fncel.2023.1279046.

9. Paquet C., Nicoll J.A., Love S. et al. Downregulated apoptosis and autophagy after anti-Aβ immunotherapy in Alzheimer’s disease // Brain Pathol. 2018;28(5):603-610. DOI: 10.1111/bpa.12567.

10. Morley J.E., Farr S.A., Nguyen A.D. Alzheimer disease // Clin. Geriatr. Med. 2018;34(4):591-601. DOI: 10.1016/j.cger.2018.06.006.

11. Sugiura R., Satoh R., Takasaki T. ERK: A double-edged sword in cancer. ERK-dependent apoptosis as a potential therapeutic strategy for cancer // Cells. 2021;10(10):2509. DOI: 10.3390/cells10102509.

12. Erekat N.S. Apoptosis and its therapeutic implications in neurodegenerative diseases // Clin. Anat. 2022;35(1):65-78. DOI: 10.1002/ca.23792.

13. Kumari S., Dhapola R., Reddy D.H. Apoptosis in Alzheimer’s disease: insight into the signaling pathways and therapeutic avenues // Apoptosis. 2023;28(7-8):943-957. DOI: 10.1007/s10495-023-01848-y.

14. Поздняков Д.И., Вихорь А.А., Руковицина В.М., Оганесян Э.Т. Коррекция митохондриальной дисфункции триметокси-замещенными монокарбонильными аналогами куркумина в условиях экспериментальной болезни Альцгеймера // Фармация и фармакология. 2023;11(6):471-481. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-6-471-481.

15. Mead R., Gilmour S.G., Mead A. Statistical Principles for the Design of Experiments: Applications to Real Experiments. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2012.

16. Paxinos G., Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier, 2007.

17. Rosales-Corral S.A., Lopez-Armas G., Cruz-Ramos J. et al. Alterations in lipid levels of mitochondrial membranes induced by amyloid-β: a protective role of melatonin // Int. J. Alzheimer’s Dis. 2012;2012:459806. DOI:10.1155/2012/459806.

18. Hussain H., Ahmad S., Shah S.W.A. et al. Neuroprotective potential of synthetic mono-carbonyl curcumin analogs assessed by molecular docking studies // Molecules. 2021;26(23):7168. DOI: 10.3390/molecules26237168.

19. Zong L., Liang Z. Apoptosis-inducing factor: a mitochondrial protein associated with metabolic diseases – a narrative review // Cardiovasc. Diagn. Ther. 2023;13(3):609-622. DOI: 10.21037/cdt-23-123.

20. Novo N., Romero-Tamayo S., Marcuello C. et al. Beyond a platform protein for the degradosome assembly: The Apoptosis-Inducing Factor as an efficient nuclease involved in chromatinolysis // PNAS Nexus. 2022;2(2):pgac312. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac312.

21. Вихорь А.А., Поздняков Д.И. Коррекция реакции нейровоспаления монокарбонильными аналогами куркумина в клетках гиппокампа и коры больших полушарий головного мозга у крыс с экспериментальной болезнью Альцгеймера // Волжские берега: Современные технологии в медицине, биологии и ветеринарии: сб. материалов I Международного научно-практического форума; Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского. Саратов, 2024. С. 17–18.

22. Li S., Stern A.M. Bioactive human Alzheimer brain soluble Aβ: pathophysiology and therapeutic opportunities // Mol. Psychiatry. 2022;27(8):3182-3191. DOI: 10.1038/s41380-022-01589-5.