Оценка эффективности пробиотиков в коррекции дисбиоза и синдрома эндогенной интоксикации у больных лимфопролиферативными заболеваниями

Введение. В основе развития гастроинтестинальных осложнений химиолучевой терапии у больных гемобластозами лежат дисбиотические процессы, характеризующиеся подавлением нормальной микрофлоры кишечника, активизацией оппортунистических микроорганизмов, высоким риском их транслокации в несвойственные биотопы и эндогенным ин фицированием. Еще одним этиологическим фактором развития дисбиоза кишечника у больных гемобластозами является применение антибактериальной терапии (АБТ) на фоне фебрильной нейтропении. Таким образом, актуальность поиска лечебно-профилактических мероприятий для уменьшения количества осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающих на фоне противоопухолевого лечения, не вызывает сомнений. Решением данной проблемы является рациональная АБТ и поддерживающая терапия пробиотиками.

Цель исследования.  Оценить эффективность применения пробиотиков у больных лимфомами в дебюте заболевания с целью коррекции дисбиотических процессов и синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ).

Материал и методы. В проспективное рандомизированное исследование было включено 40 больных лимфомами. Средний возраст пациентов составил 45 (34; 54.5) лет. Распределение больных по полу было следующим: мужчин – 4 (10 %), женщин – 36 (90 %). Среди обследуемых преобладали пациенты с III и IV стадиями заболевания (n = 26, 65 %). С целью оценки эффективности пробиотика методом случайной выборки пациенты были разделены на 2 группы: 20 человек, которые, помимо полихимиотерапии (ПХТ), получали перорально пробиотик в сочетании с метабиотиком, и 20 пациентов с лимфомами из группы контроля, которые получали только стандартную терапию. Комплексная оценка состояния микрофлоры кишечника выполнялась методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics 26.0.

Результаты. В дебюте заболевания выраженный дефицит общей бактериальной массы наблюдался у 7 (17.5 %) больных, дефицит бифидобактерий – у 29 (72.5 %) пациентов, снижение количества лактобактерий – у 34 (85 %) обследуемых. Анаэробный дисбаланс преобладал у пациентов с агрессивными В-клеточными лимфомами в сравнении с больными, имеющими индолентный вариант опухоли (χ² = 4.1, р = 0.04). Микробиом, обогащенный E. coli, чаще диагностировался у пациентов с локализованным опухолевым процессом в сравнении с обследуемыми с III и IV стадиями заболевания (χ² = 4.6, р = 0.03). Клинические проявления дисбиоза кишечника в дебюте заболевания характеризовались следующими симптомами: боль в животе (n = 4, 10 %), метеоризм (n = 6, 15 %), чувство неполного опорожнения кишечника (n = 2, 5 %), диарея (n = 8, 20 %). У больных, получавших в качестве сопроводительной терапии пробиотики, количество Bifi dobacterium spp. (p = 0.000005), Lactobaccilus spp. (p = 0.00007) и Faecalibacterium prausnitzii (p = 0.003) было достоверно больше в сравнении с результатами пациентов, которые получали только стандартные курсы ПХТ. Сравнительная оценка медиан концентраций биохимических показателей продемонстрировала, что у больных, получавших пробиотик, концентрация ЛДГ (p = 0.000001) и СРБ (p = 0.04) была достоверно ниже в сравнении с группой контроля, не получавшей про- и метабиотик. Более выраженные лейкоцитоз (p = 0.0005) и ускорение оседания эритроцитов (p = 0.002) были отмечены у пациентов из группы контроля. Вместе с тем установлено, что в группе больных, получавших пробиотик до начала противоопухолевого лечения, достоверно реже встречались тошнота (χ² = 10.9, p = 0.0009), метеоризм (χ² = 4,3, р = 0.03), диарея (χ² = 4.2, р = 0.04), ассоциированные с химиотерапией.

Заключение. Дисбиоз кишечника у больных гемобластозами имеет многофакторный характер, обусловленный деструктивными процессами в организме вследствие роста и развития опухоли, нарушением функционального состояния различных органов, массивной антибактериальной терапией и назначением высоких доз цитостатических препаратов. Использование пробиотиков в составе комплексной терапии больных лимфомами позволит существенно уменьшить степень выраженности дисбиоза кишечника и улучшить результаты полихимиотерапии. 

1. Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А. и др. Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование // Клиническая онкогематология. 2019;12(2):145-153. DOI: 10.21320/2500-2139-201912-2-145-153.

2. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45-51. DOI: 10.21320/2500-21392017-10-1-45-51.

3. Schmid C., Labopin M., Nagler A. et al.; Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Treatment, risk factors, and outcome of adult with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation // Blood. 2012;119(6):1599-1606. DOI: 10.1182/blood-2011-08-375840.

4. Christopeit M., Kuss O., Finke J. et al. Second allograft for hematologic relapse of acute leukemia after fi rst allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors: the role of donor change // J. Clin. Oncol. 2013;31(26):3259-3271. DOI: 10.1200/jco.2012.44.7961.

5. Kröger N., Stübig T., Atanackovic D. Immune-modulating drugs and hypomethylating agents to prevent or treat relapse after allogeneic stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):168172. DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.09.009.

6. Никитин Е.А., Шаркунов Н.Н., Маркарян В.Г. и др. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра Городской клинической больницы им. С.П. Боткина // Онкогематология. 2016; 11(3):8-19. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19.

7. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград) // Клиническая онкогематология. 2019; 12(4):363-376. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-363-376.

8. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова // Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234-240. DOI: 10.21320/2500-2139-201811-3-234-240.

9. Von Treskow B., Kreissl S., Goergen H. et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD9 and HD12): analysis of longterm survival in two randomised trial // Lancet Haematol. 2018;5(10):e462-e473. DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.

10. Войтко М.С., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н., Шебуняева Я.Ю. Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска // Клиническая онкогематология. 2023;16(2):192-199. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-192-199.

11. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Рос. проф. общество онкогематологов; Рос. мед. акад. последиплом. образования МЗ РФ; Нац. гематол. общество; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018.

12. Поспелова Т.И., Солдатова Г.С., Пуртова Л.А. и др. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов и подходы к реабилитации больных // Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):73-74.

13. Даниленко А.А. Отдаленные последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Национальный медицинский исследовательский центр радиологии. Обнинск, 2017. 52 с.

14. Lin Z., Mao D., Jin C. et al. The gut microbiota correlate with the disease characteristics and immune status of patients with untreated diff use large B-cell lymphoma // Front. Immunol. 2023;14:1105293. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1105293.

15. Lu D., Yan J., Liu F. et al. Probiotics in preventing and treating chemotherapy-induced diarrhea: a metaanalysis // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2019;28(4):701-710. DOI: 10.6133/apjcn.201912_28(4).0005.

16. Liu Y.C., Wu C.R., Huang T.W. Preventive eff ect of probiotics on oral mucositis induced by cancer treatment: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Mol. Sci. 2022;23(21):13268. DOI: 10.3390/ijms232113268.

17. Kim Y.J., Yu J., Park S.P. et al. Prevention of radiotherapy induced enteropathy by probiotics (PREP): protocol for a double-blind randomized placebo-controlled trial // BMC Cancer. 2021;21(1):1032. DOI: 10.1186/s12885-021-08757-w.

18. Diefenbach C.S., Peters B.A., Li H. et al. Microbial dysbiosis is associated with aggressive histology and adverse clinical outcome in B-cell non-Hodgkin lymphoma // Blood Adv. 2021;5(5):1194-1198. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003129.