Профиль экспрессии микроРНК в диагностическом субстрате первичной кожной Т-клеточной неходжкинской лимфомы

В в е д е н и е . Первичные Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) представляют собой гетерогенную группу экстранодальных неходжкинских лимфом, которые на момент постановки диагноза локально ограничиваются кожей. Диагностика ТКЛК часто затруднена, поскольку на определенных этапах развития этого гемобластоза имеются клинические сходства с такими неопухолевыми дерматологическими заболеваниями, как хронический экзематозный дерматит, псориаз, красный волосяной лишай или грибковые инфекции. В патогенезе ТКЛК участвуют как генетические, так и эпигенетические факторы, в частности, микроРНК (миРНК).

Ц е л ь . Выявление миРНК, позволяющих дифференцировать ТКЛК от доброкачественных образований (ДО) кожи, и определение их роли в генетических путях, участвующих в развитии ТКЛК.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы . Методом ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени проведен анализ уровней экспрессии миРНК-181а, -155, -574, -148b, -191, -26а, -21, -124, -221, -200b, -20а, -92а, -145, let-7a и let-7d в 5 фиксированных формалином и залитых парафином образцах биопсии кожи пациентов с диагнозом «ТКЛК», а также 20 образцах биопсии кожи пациентов с диагнозом «псориаз» (контрольная группа).

Р е з у л ь т а т ы . Сравнительный анализ уровней экспрессии миРНК между образцами ТКЛК и ДО показал статистически значимое увеличение уровней миРНК-181а, -155, -574, -148b и -191 в опухолевых образцах (p < 0.05). В ходе ROC-анализа установлено, что миРНК-155 и миРНК-181а являются высокочувствительными и специфичными маркерами для диагностики ТКЛК.

З а к л ю ч е н и е . Анализ уровней экспрессии миРНК может быть перспективным инструментом для дифференциальной диагностики дерматотропных лимфоидных гемобластозов и негемопоэтических болезней кожи.

1. Dobos G., Pohrt A., Ram-Wolff C. et al. Epidemiology of cutaneous T-cell lymphomas: a systematic review and meta-analysis of 16,953 patients // Cancers (Basel). 2020;12(10):2921. DOI: 10.3390/cancers12102921.

2. Hristov A.C., Tejasvi T., Wilcox R.A. Cutaneous T-cell lymphomas: 2023 update on diagnosis, riskstratifi cation, and management // Am. J. Hematol. 2023;98(1):193-209. DOI: 10.1002/ajh.26760.

3. Brunner P.M., Jonak C., Knobler R. Recent advances in understanding and managing cutaneous T-cell lymphomas // F1000Res. 2020;9(F1000 Faculty Rev):331. DOI: 10.12688/f1000research.21922.1.

4. Sokołowska-Wojdyło M., Olek-Hrab K., RuckemannDziurdzińska K. Primary cutaneous lymphomas: diagnosis and treatment // Postępy Dermatol. Alergol. 2015;32(5):368-383. DOI: 10.5114/pdia.2015.54749.

5. Litvinov I.V., Tetzlaff M.T., Thibault P. et al. Gene expression analysis in Cutaneous T-Cell Lymphomas (CTCL) highlights disease heterogeneity and potential diagnostic and prognostic indicators // Oncoimmunology. 2017;6(5):e1306618. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1306618.

6. Scott J., Lai C., Coltart G. et al. Coexistence of psoriasis and cutaneous T-cell lymphoma // Clin. Exp. Dermatol. 2023;48(10):1155-1159. DOI: 10.1093/ced/llad213.

7. Choi J., Goh G., Walradt T. et al. Genomic landscape of cutaneous T cell lymphoma // Nat. Genet. 2015;47(9):1011-1019. DOI: 10.1038/ng.3356.

8. Park J., Daniels J., Wartewig T. et al. Integrated genomic analyses of cutaneous T-cell lymphomas reveal the molecular bases for disease heterogeneity // Blood. 2021;138(14):1225-1236. DOI: 10.1182/blood.2020009655.

9. Zhang Y., Wang Y., Yu R. et al. Molecular markers of early-stage mycosis fungoides // J. Invest. Dermatol. 2012;132(6):1698-1706. DOI: 10.1038/jid.2012.13.

10. Nebozhyn M., Loboda A., Kari L. et al. Quantitative PCR on 5 genes reliably identifi es CTCL patients with 5% to 99% circulating tumor cells with 90% accuracy // Blood. 2006;107(8):3189-3196. DOI: 10.1182/blood2005-07-2813.

11. Rassek K., Iżykowska K., Żurawek M. et al. TMEM244 gene expression as a potential blood diagnostic marker distinguishing Sézary syndrome from mycosis fungoides and benign erythroderma // J. Invest. Dermatol. 2023;143(2):344-347.e3. DOI: 10.1016/j.jid.2022.08.046.

12. Tensen C.P., Quint K.D., Vermeer M.H. Genetic and epigenetic insights into cutaneous T-cell lymphoma // Blood. 2022;139(1):15-33. DOI: 10.1182/blood.2019004256.

13. Zhang P., Zhang M. Epigenetics in the pathogenesis and treatment of cutaneous T-cell lymphoma // Front. Oncol. 2021;11:663961. DOI: 10.3389/fonc.2021.663961.

14. Ralfkiaer U., Lindahl L.M., Litman T. et al. MicroRNA expression in early mycosis fungoides is distinctly different from atopic dermatitis and advanced cutaneous T-cell lymphoma // Anticancer Res. 2014;34(12):72077217. Erratum in: Anticancer Res. 2015;35(2):1219.

15. Dusílková N., Bašová P., Polívka J. et al. Plasma miR-155, miR-203, and miR-205 are biomarkers for monitoring of primary cutaneous T-cell lymphomas// Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):2136. DOI: 10.3390/ijms18102136.

16. Ralfkiaer U., Hagedorn P.H., Bangsgaard N. et al. Diagnostic microRNA profi ling in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) // Blood. 2011;118(22):5891-5900. DOI: 10.1182/blood-2011-06-358382.

17. Kotaki R., Koyama-Nasu R., Yamakawa N., Kotani A. miRNAs in normal and malignant hematopoiesis // Int. J. Mol. Sci. 2017;18(7):1495. DOI: 10.3390/ijms18071495.

18. Georgantas R.W. 3rd, Hildreth R., Morisot S. et al. CD34+ hematopoietic stem-progenitor cell microRNA expression and function: a circuit diagram of differentiation control // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104(8):2750-2755. DOI: 10.1073/pnas.0610983104.

19. Figueroa A.A., Fasano J.D., Martinez-Morilla S. et al. miR-181a regulates erythroid enucleation via the regulation of Xpo7 expression // Haematologica. 2018;103(8):e341-e344. DOI: 10.3324/haematol.2017.171785.

20. Rodriguez A., Vigorito E., Clare S. et al. Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function. Science. 2007;316(5824):608-611. DOI: 10.1126/science.1139253.

21. Rodriguez A., Vigorito E., Clare S. et al. Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function. Science. 2007;316(5824):608-611. DOI: 10.1126/science.1139253.

22. Seddiki N., Brezar V., Ruffi n N. et al. Role of miR-155 in the regulation of lymphocyte immune function and disease. Immunology. 2014;142(1):32-38. DOI: 10.1111/imm.12227.

23. Tan L.P., Wang M., Robertus J.L. et al. miRNA profi ling of B-cell subsets: specifi c miRNA profi le for germinal center B cells with variation between centroblasts and centrocytes. Lab. Invest. 2009;89(6):708-716. DOI: 10.1038/labinvest.2009.26.

24. Grigoryev Y.A., Kurian S.M., Hart T. et al. MicroRNA regulation of molecular networks mapped by global microRNA, mRNA, and protein expression in activated T lymphocytes. J. Immunol. 2011;187(5):2233-2243. DOI: 10.4049/jimmunol.1101233.

25. Wu H., Neilson J.R., Kumar P. miRNA profi ling of naïve, eff ector and memory CD8 T cells. PLoS One. 2007;2(10):e1020. DOI: 10.1371/journal.pone.0001020.

26. Li Q.J., Chau J., Ebert P.J. et al. miR-181a is an intrinsic modulator of T cell sensitivity and selection. Cell. 2007;129(1):147-161. DOI: 10.1016/j.cell.2007.03.008.

27. Dudda J.C., Salaun B., Ji Y. et al. MicroRNA-155 is required for eff ector CD8+ T cell responses to virus infection and cancer. Immunity. 2013;38(4):742-753. DOI: 10.1016/j.immuni.2012.12.006.

28. Kim C., Ye Z., Weyand C.M., Goronzy J.J. miR-181aregulated pathways in T-cell diff erentiation and aging. Immun. Ageing. 2021;18(1):28. DOI: 10.1186/s12979021-00240-1.

29. Ben-Hamo R., Efroni S. MicroRNA regulation of molecular pathways as a generic mechanism and as a core disease phenotype. Oncotarget. 2015;6(3):15941604. DOI: 10.18632/oncotarget.2734.

30. Macfarlane L.A., Murphy P.R. MicroRNA: biogenesis, function and role in cancer. Curr. Genomics. 2010;11(7):537-561. DOI: 10.2174/138920210793175895.

31. Luongo F., Colonna F., Calapà F. et al. PTEN tumorsuppressor: the dam of stemness in cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1076. DOI: 10.3390/cancers11081076.

32. Wang X., Huang H., Young K.H. The PTEN tumor suppressor gene and its role in lymphoma pathogenesis. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1032-1049. DOI: 10.18632/aging.100855.

33. Luchtel R.A. ETS1 function in leukemia and lymphoma. Adv. Exp. Med. Biol. 2024;1459:359-378. DOI: 10.1007/978-3-031-62731-6_16.

34. Carpenter R.L., Lo H.W. STAT3 target genes relevant to human cancers. Cancers (Basel). 2014;6(2):897925. DOI: 10.3390/cancers6020897.

35. Zhu F., Wang K.B., Rui L. STAT3 activation and oncogenesis in lymphoma. Cancers (Basel). 2019;12(1):19. DOI: 10.3390/cancers12010019.

36. Sommer V.H., Clemmensen O.J., Nielsen O. et al. In vivo activation of STAT3 in cutaneous T-cell lymphoma. Evidence for an antiapoptotic function of STAT3. Leukemia. 2004;18(7):1288-1295. DOI: 10.1038/sj.leu.2403385.

37. Sibbesen N.A., Kopp K.L., Litvinov I.V. et al. Jak3, STAT3, and STAT5 inhibit expression of miR-22, a novel tumor suppressor microRNA, in cutaneous T-Cell lymphoma. Oncotarget. 2015;6(24):2055520569. DOI: 10.18632/oncotarget.4111.

38. Rendón-Serna N., Correa-Londoño L.A., Velásquez-Lopera M.M., Bermudez-Muñoz M. Cell signaling in cutaneous T-cell lymphoma microenvironment: promising targets for molecular-specifi c treatment // Int. J. Dermatol. 2021;60(12):1462-1480. DOI: 10.1111/ijd.15451.

39. Sun Z., Yao X., Ding X. et al. MicroRNAs and their signaling pathway in mycosis fungoides. Medicine (Baltimore). 2022;101(25):e29248. DOI: 10.1097/MD.0000000000029248.

40. Solé C., Arnaiz E., Lawrie C.H. MicroRNAs as biomarkers of B-cell lymphoma. Biomark. Insights. 2018;13:1177271918806840. DOI: 10.1177/1177271918806840.

41. Talaat I.M., Abdelmaksoud R.E., Guimei M. et al. Potential role for microRNA-16 (miR-16) and microRNA-93 (miR-93) in diagnosis and prediction of disease progression in mycosis fungoides in Egyptian patients. PLoS One. 2019;14(10):e0224305. DOI: 10.1371/journal.pone.0224305.

42. Sørensen S.T., Litman T., Gluud M. et al. miRNA signature in early-stage mycosis fungoides. Acta Derm. Venereol. 2022;102:adv00785. DOI: 10.2340/actadv. v102.628.

43. Shen X., Wang B., Li K. et al. MicroRNA signatures in diagnosis and prognosis of cutaneous T-cell lymphoma. J. Invest. Dermatol. 2018;138(9):2024-2032. DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1500.