Особенности экспрессии молекулярных шаперонов Hsp27 и Hsp90 при серозном раке яичников

В в е д е н и е . Рак яичников (РЯ) представляет вторую по частоте причину смерти от гинекологического рака, при этом серозный рак является наиболее распространенным и агрессивным типом из всех гистологических вариантов. Поиск новых биомаркеров и мишеней для таргетной терапии РЯ является актуальной задачей онкогинекологии. В последние годы внимание исследователей приковано к изучению белков теплового шока (Heat shock proteins – Hsp), которые представляют собой молекулярные шапероны, синтезирующиеся в ответ на стрессовые факторы, способствующие рефолдингу поврежденных белков и восстановлению их клеточных функций. Молекулярные шапероны участвуют в поддержании гомеостаза клетки, регуляции активности онкогенов и опухолевых супрессоров.

Ц е л ь . Изучить особенности экспрессии Hsp27 и Hsp90 при серозном РЯ в сравнении с пограничными опухолями, с учетом внутриклеточной локализации и потенциального диагностического значения этих маркеров.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы . В исследование были включены 23 пациентки с впервые установленным серозным РЯ и 6 женщин с пограничными опухолями яичников I–IIIc стадии по FIGO (средний возраст 53,4 ± 8,1 года), проходившие лечение в Томском НИИ онкологии и/или Томском областном онкологическом диспансере. Материалом для исследования служили парафиновые блоки биопсийного и операционного материала опухолевой ткани, полученные на этапе лапароскопического хирургического стадирования до начала лечения. Методом иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания определяли внутриклеточную локализацию Hsp27 и Hsp90 в опухолевых и стромальных клетках.

Р е з у л ь т а т ы . В ходе ИГХ исследования выявлено, что презентация Hsp27 в опухолевых клетках при подсчете по цитоплазме и ядру выше, чем в строме, в 10,48 и 7,41 раза соответственно; презентация Hsp90 в опухолевых клетках выше в цитоплазме и ядрах, чем в клетках стромы, в 40,42 и 86,67 раза соответственно. Количество Hsp27-положительных опухолевых клеток выше в 3,2 раза количества Hsp90-положительных опухолевых клеток в ткани серозной аденокарциномы яичников (р = 0,0006, критерий Вилкоксона). При пограничных опухолях яичников количество Hsp27- и Hsp90-положительных опухолевых клеток значимо меньше, чем при РЯ (критерий Манна – Уитни р < 0,0001 и р = 0,0018 соответственно).

З а к л ю ч е н и е . Значительная разница в презентации молекулярных шаперонов Hsp27 и Hsp90 в клеточных компартментах опухолевых и стромальных клеток, а также более чем четырехкратное увеличение данного маркера при серозной карциноме яичников, по сравнению с пограничными опухолями, указывают на диагностическую и прогностическую роль Hsp27 и Hsp90 при иммуногистохимической диагностике РЯ, а также перспективы таргетной терапии, направленной на модуляцию активности Hsp27 и Hsp90.

1. Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors // Int. J. Women’s Health. 2019;11:287-299. DOI: 10.2147/IJWH.S197604.

2. Torre L.A., Trabert B., DeSantis C.E. et al. Ovarian cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. 2018;68(4):284-296. DOI: 10.3322/caac.21456.

3. Elias K.M., Guo J., Bast R.C. Jr. Early detection of ovarian cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2018;32(6):903-914. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.07.003.

4. Nebgen D.R., Lu K.H., Bast R.C. Jr. Novel approaches to ovarian cancer screening // Curr. Oncol. Rep. 2019;21(8):75. DOI: 10.1007/s11912-019-0816-0.

5. Lucidi A., Buca D., Ronsini C. et al. Role of extracellular vesicles in epithelial ovarian cancer: A systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8762. DOI: 10.3390/ijms21228762.

6. Hrudka J., Jelínková K., Fišerová H. et al. Heat shock proteins 27, 70, and 110: Expression and prognostic significance in colorectal cancer // Cancers (Basel). 2021; 13(17):4407. DOI: 10.3390/cancers13174407.

7. Kaigorodova E.V., Bogatyuk M.V. Heat shock proteins as prognostic markers of cancer // Curr. Cancer Drug Targets. 2014;14(8):713-726. DOI: 10.2174/1568009614666140926122846.

8. Hu C., Yang J., Qi Z. et al. Heat shock proteins: Biological functions, pathological roles, and therapeutic opportunities // MedComm(2020). 2022;3(3):e161. DOI: 10.1002/mco2.161.

9. Langdon S.P., Rabiasz G.J., Hirst G.L. et al. Expression of the heat shock protein HSP27 in human ovarian cancer // Clin. Cancer Res. 1995;1(12):1603-1609.

10. Cheng Q., Chang J.T., Geradts J. Amplification and high-level expression of heat shock protein 90 marks aggressive phenotypes of human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer // Breast Cancer Res. 2012;14(2):R62.

11. Solit D.B., Chiosis G. Development and application of Hsp90 inhibitors // Drug Discov. Today. 2008;13(1-2):38-43.

12. Calderwood S.K., Khaleque M.A., Sawyer D.B., Ciocca D.R. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis // Trends Biochem. Sci. 2006;31(3):164-172.

13. Bankhead P., Loughrey M.B., Fernández J.A. et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis // Sci. Rep. 2017;7(1):16878. DOI: 10.1038/s41598-017-17204-5.

14. Liu C.C., Chou K.T., Hsu J.W. et al. High metabolic rate and stem cell characteristics of esophageal cancer stem-like cells depend on the Hsp27-AKT-HK2 pathway // Int. J. Cancer. 2019;145(8):2144-2156. DOI: 10.1002/ijc.32301.

15. Kabakov A., Yakimova A., Matchuk O. Molecular chaperones in cancer stem cells: Determinants of stemness and potential targets for antitumor therapy // Cells. 2020; 9(4):892. DOI: 10.3390/cells9040892.

16. Mellier G., Liu D., Bellot G. et al. Small molecule sensitization to TRAIL is mediated via nuclear localization, phosphorylation and inhibition of chaperone activity of Hsp27 // Cell Death Dis. 2013;4(10):e890. DOI: 10.1038/cddis.2013.413.

17. Lampros M., Vlachos N., Voulgaris S., Alexiou G.A. The role of Hsp27 in chemotherapy resistance // Biomedicines. 2022;10(4):897. DOI: 10.3390/biomedicines10040897.

18. Su J.M., Hsu Y.Y., Lin P., Chang H. Nuclear accumulation of heat-shock protein 90 is associated with poor survival and metastasis in patients with non-small cell lung cancer // Anticancer Res. 2016;36(5):2197-2203.

19. Stope M.B., Klinkmann G., Diesing K. et al. (2017). Heat shock protein HSP27 secretion by ovarian cancer cells is linked to intracellular expression levels, occurs independently of the endoplasmic reticulum pathway and HSP27's phosphorylation status, and is mediated by exosome liberation // Dis. Markers. 2017;2017:1575374. DOI: 10.1155/2017/1575374.

20. Кайгородова Е.В., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Апоптоз и белки теплового шока. Томск: Печатная мануфактура, 2012. 188 с.