Анальгетическая активность новых производных серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов в тесте горячей пластины

В настоящее время поиск новых высокоэффективных и безопасных средств фармакотерапии заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом, является актуальным направлением современных фармакологических исследований.

Синтезированные на базе научно-исследовательской лаборатории «Химэкс» (Луганский государственный университет им. Владимира Даля) 170 новых производных ди- и тетрагидропиридинов были подвергнуты виртуальному биоскринингу с использованием комплекса программного обеспечения Swiss Target Prediction. В статье описаны скрининговые исследования in vivo 5 образцов серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов (лабораторные шифры d02-138, as-262, f02-079, cv-074, cv-143) в классическом тесте горячей пластины в сравнении с референтным препаратом — метамизолом натрия. Соединения вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1.5 ч до помещения крыс на горячую пластину, препарат сравнения — также за 1.5 ч до помещения на горячую пластину, внутрижелудочно, в дозе 7 мг/кг.

Максимально выраженной анальгетической активностью в дозе 5 мг/кг обладают образцы с лабораторными шифрами аs-262 (аллил 6-({2-[(4-ацетилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-5-циано-4-(2-фурил)-2-метил-1,4-дигидро пиридин-3-карбоксилат) и d02-138 (этил 4-[({[3-циано-5-{[(2,4-дигидрофенил)амино]карбонил}-4-(2-фурил)- 6-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил]тио}ацетил)амино]бензоат), которые оказались в 2.03 и 1.9 раза соответственно эффективнее метамизола натрия. Остальные три образца показали аналогичную метамезолу натрия болеутоляющую активность.

1. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J., Rannou F., Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from reallife setting trials and surveys // Semin. Arthritis and Rheum. 2016. Vol. 45 (4). Р. 22–27. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.009.

2. Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli М.G. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation // Data in Brief. 2016. Vol. 6. P. 668–673.

3. Когония Л.М., Волошин А.Г., Новиков Г.А., Сидоров А.В. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных // Злокачественные опухоли. 2018. Т. 8, № 3. С. 617–635.

4. Monaghan J., Adams N., Fothergill M. An evaluation of a pain education programme for physiotherapists in clinical practice // Musculoskeletal Care. 2018. Vol. 16 (1). P. 103-111. doi: 10.1002/msc.1218.

5. Mercadante S. New drugs for pain management in advanced cancer patients // Expert Opin. Pharmacother. 2017. Vol. 18 (5). P. 497–502. doi: 10.1080/14656566.2017.1299711.

6. Avez-Couturier J., Wood C. New analgesics in paediatrics // Soins Pediatr. Pueric. 2016. Vol. 290. P. 26–30. doi: org/10.1016/j.spp.2016.03.009.

7. Larsen I.M., Drewes A.M., Olesen A. The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model — a randomized, placebo-controlled trial // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018. Vol. 123 (2). P. 188–194.

8. Martins S.S., Segura L.E., Santaella-Tenorio J. et al. Prescription opioid use disorder and heroin use among 12–34 year-olds in the United States from 2002 to 2014 // Addict. Behav. 2017. Vol. 65. P. 236–241.

9. Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxigenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-infl ammatory drugs, aspirin, and combinations // Gut. 2006. Vol. 55 (12). P. 1731–1738. doi: 10.1136/gut.2005.080754.

10. Stevens J.P., Wall M.J., Novack L. et al. The critical care crisis of opioid overdoses in the United States // An. Am. Thorac. Soc. 2017. Vol. 14 (12). P. 1803–1809.

11. Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V. et al. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structured-based virtual screening // ACS Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 4 (9). P. 869–874. doi: 10.1021/ml400226s.

12. Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В. и др. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b] [1,3,5]тиадиазина // Хим.-фармацевт. журн. 2017. Т. 51, № 8. С. 16–19.

13. Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V. et al. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives // Res. Results Pharmacol. 2017. Vol. 3 (4). P. 20–25. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25.

14. Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В. и др. И зучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // Бюл. сибирской медицины. 2019. Т. 18, № 3. С. 21–28. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28.

15. Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A. et al. Evaluation of selected chemotypes in coupled cellular and molecular target-based screens identifies novel HIV-1 zinc finger inhibitors // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39 (19). P. 3606–3616. doi: 10.1021/jm960375o.

16. Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E. et al. Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21 (17). P. 5548–5560. doi: 10.1016/j.bmc.2013.05.061.

17. Lusido M.J., Orlando B.J., Vecchio A.J., Malkowski M.G. Crystal structure of aspirin-acetylated human cyclooxygenase-2: insight into the formation of products with reversed stereochemistry // Biochemistry. 2016. Vol. 55 (8). P. 1226–1238. doi: 10.1021/acs.biochem.5b01378.

18. Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013. Vol. 29 (23). Р. 3073–3079.

19. Бибик И.В., Корокин М.В., Кривоколыско С.Г. и др. Определение острой пероральной токсичности отдельных производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных α-цианотиоацетамида // Человек и здоровье. 2019. № 4. С. 96–103. doi: 10.21626/vestnik/2019-4/.

20. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях // Социальные аспекты здоровья населения. 2019. Т. 65, № 6. С. 10. doi: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10.

21. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. 941 с.

22. Агаянц И.М. Азы статистики в мире химии: Об- работка экспериментальных данных. СПб.: НОТ, 2015. 618 с.

23. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 144 с.