Молекулярные подтипы уротелиальных карцином мочевого пузыря у пациентов молодого возраста

Уротелиальные карциномы у молодых пациентов характеризуются специфическими клинико-морфологическими и генетическими особенностями в отличие от их аналогов у пожилых пациентов. Проведено молекулярное профилирование опухолей 56 пациентов моложе 45 лет с использованием метода шведских исследователей из университета Lund, впервые адаптирована молекулярная классификация группы исследователей Lund с применением иммунофенотипирования к когорте молодых пациентов и продемонстрирована четкая воспроизводимость молекулярных подтипов уротелиальных карцином, встречающихся в пожилой группе пациентов.

Выявлено, что у молодых пациентов достоверно преобладает уротелиоподобный А подтип рака мочевого пузыря (78 %, р = 0.005), который ассоциируется с ранней патологической стадией, благоприятным прогнозом и наилучшей выживаемостью. Внутри уротелиоподобного подтипа выделен специфический вариант опухоли (так называемый CK5/6+/p16+) (7 %), отличающийся по иммунофенотипическим и клиническим признакам, имеющий тенденцию к более агрессивному биологическому поведению и, вероятно, отражающий другой путь прогрессии части уротелиальных карцином в отличие от пожилых пациентов. Частота неблагоприятных подтипов (уротелио-подобный В, геномно-нестабильный, базальный/плоскоклеточно-подобный, мезенхимально-подобный) в молодой группе составила не более 6 %; отмечено их появление у пациентов старше 30 лет с зависимостью, пропорциональной возрасту.

Выполненное молекулярное профилирование рака мочевого пузыря у молодых пациентов показало диагностическую значимость, возможность прогностической стратификационной оценки и, следовательно, практическую целесообразность.

1. Audenet F., Attalla K., Sfakianos J.P. The evolution of bladder cancer genomics: what have we learned and how can we use it? // Urol. Oncol. 2018. Vol. 36 (7). P. 313–320. doi: 10.1016/j.urolonc.2018.02.017.

2. Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer // Cell. 2017. Vol. 171 (3). P. 540–556. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.007.

3. Sjödahl G., Lövgren K., Lauss M. et al. Toward a molecular pathologic classification of urothelial carcinoma // Am. J. Pathol. 2013. Vol. 183 (3) P. 681–691. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.05.013.

4. Moch H., Humphrey P.A., Ulbright T.M., Reuter V.E. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2016. P. 77–112.

5. Eich M.L., Dyrskjot L., Netto G.J. Toward personalized management in bladder cancer: the promise of novel molecular taxonomy // Virchows Arch. 2017. Vol. 471 (2). P. 271–280. doi: 10.1007/s00428-017-2119-x.

6. Mongiat-Artus P., Miquel C., van der Aa M. et al. Infrequent microsatellite instability in urothelial cell carcinoma of the bladder in young patients // Eur. Urol. 2006. Vol. 49 (4). P. 685–690. doi: 10.1016/j.eururo.2005.11.024.

7. Wild P.J., Giedl J., Stoehr R. et al. Genomic aberrations are rare in urothelial neoplasms of patients 19 years or younger // J. Pathol. 2007. Vol. 211 (1). P. 18–25. doi: 10.1002/path.2075.

8. Williamson S.R., Wang M., Montironi R. et al. Molecular characteristics of urothelial neoplasms in children and young adults: a subset of tumors from young patients harbors chromosomal abnormalities but not FGFR3 or TP53 gene mutations // Mod. Pathol. 2014. Vol. 27. P. 1540–1548. doi: 10.1038/modpathol.2014.48.

9. Telli O., Sarici H., Ozgur B.C. et al. Urothelial cancer of bladder in young versus older adults: clinical and pathological characteristics and outcomes // Kaohsiung J. Med. Sci. 2014. Vol. 30 (9). P. 466–470. doi: 10.1016/j.kjms.2014.02.017.

10. Sjödahl G., Eriksson P., Liedberg F., Höglund M. Molecular classifi cation of urothelial carcinoma: global mRNA classifi cation versus tumour-cell phenotype classifi cation // J. Pathol. 2017. Vol. 242 (1). P. 113–125. doi: 10.1002/path.4886.

11. Lerner S.P., McConkey D.J., Hoadley K.A. et al. Bladder cancer molecular taxonomy: summary from a consensus meeting // Bladder Cancer. 2016. Vol. 2 (1). P. 37–47. doi: 10.3233/BLC-150037.

12. Hedegaard J., Lamy P., Nordentoft I. et al. Comprehensive transcriptional analysis of early-stage urothelial carcinoma // Cancer Cell. 2016. Vol. 30 (1). P. 27–42. doi: 10.1016/j.ccell.2016.05.004.

13. Adam R.M., DeGraff D.J. Molecular mechanisms of squamous differentiation in urothelial cell carcinoma: a paradigm for molecular subtyping of urothelial cell carcinoma of the bladder // Urol. Oncol. 2015. Vol. 33. P. 444–450. doi: 10.1016/j.urolonc.2015.06.006.

14. Kim K., Sung C.O., Park B.H. et al. Immunoprofi lebased subgrouping of urothelial bladder carcinomas for survival prediction // Hum. Pathol. 2015. Vol. 46. P. 1464–1470. doi: 10.1016/j.humpath.2015.06.003.

15. Kamoun А., de Reinies A., Allory Y. et al. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer // Eur. Urol. 2020. Vol. 77 (4). P. 420–433. doi: 10.1016/j.eururo.2019.09.006.

16. McConkey D.J., Choi W. Molecular subtypes of bladder cancer // Curr. Oncol. Rep. 2018. Vol. 20 (10). P. 77. doi: 10.1007/s11912-018-0727-5.

17. Warrick I.J., Knowles M.A., Yves A. et al. Report from the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference On Molecular Pathology Of Urogenital Cancers. II. Molecular Pathology of Bladder Cancer. Progress and Challenges // Am. J. Surg. Pathol. 2020. Vol. 44 (7). P. e30–e46. doi: 10.1097/PAS.0000000000001453.

18. TNM Classifi cation of Malignant Tumours / ed. by J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind. 8th ed. Chichester, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. Inc., 2017. P. 204–207.

19. Caione P., Patruno G., Pagliarulo V. et al. Nonmuscular invasive urothelial carcinoma of the bladder in pediatric and young adult patients: age-related outcomes // Urology. 2017. Vol. 99. P. 215–220. doi: 10.1016/j.urology.2016.07.009.

20. Sjödahl G. Molecular subtype profi ling of urothelial carcinoma using a subtype-specifi c immunohistochemistry panel // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1655. P. 53–64. doi: 10.1007/978-1-4939-7234-0_5.

21. Yossepowitch O., Dalbagni G. Transitional cell carcinoma of the bladder in young adults: presentation, natural history and outcome // J. Urol. 2002. Vol. 168 (1). P. 61–66.

22. Nomikos M., Pappas A., Kopaka M.E. et al. Urothelial carcinoma of the urinary bladder in young adults: presentation, clinical behavior and outcome // Adv. Urol. 2011. Vol. 2011: 480738. doi: 10.1155/2011/480738.

23. Williamson S.R., Lopez-Beltran A., MacLennan G.T., Montironi R., Cheng L. Unique clinicopathologic and molecular characteristics of urinary bladder tumors in children and young adults // Urol. Oncol. 2013. Vol. 31 (14). P. 414–426. doi: 10.1016/j.urolonc.2010.08.003.

24. Saltsman J.A., Malek M.M., Reuter V.E. et al. Urothelial neoplasms in pediatric and young adult patients: a large single-center series // J. Pediatr. Surg. 2018. Vol. 53 (2). P. 306–309. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2017.11.024.

25. Gunlusoy B., Ceylan Y., Degirmenci T. et al. Urothelial bladder cancer in young adults: diagnosis, treatment and clinical behavior // Can. Urol. Assoc. J. 2015. Vol. 9 (9–10). P. E727–E730. doi: 10.5489/cuaj.3049.

26. Wang Q.H., Ji Z.G., Li H.Z. et al. Clinicopathologic comparison of urothelial bladder carcinoma in young and elder patients // Pathol. Oncol. Res. 2016. Vol. 22 (1). P. 67–70. doi: 10.1007/s12253-015-9968-x.

27. Sen V., Bozkurt O., Demir O. et al. Clinical behavior of bladder urothelial carcinoma in young patients: a single center experience // Scientifica (Cairo). 2016. Vol. 2016: 6792484. doi: 10.1155/2016/6792484.

28. Paner G.P., Zehnder P., Amin A.M., Husain A.N., Desai M.M. Urothelial neoplasms of the urinary bladder occurring in young adult and pediatric patients: a comprehensive review of literature with implications for patient management // Adv. Anat. Pathol. 2011. Vol. 18 (1). P. 79–89. doi: 10.1097/PAP.0b013e318204c0cf.

29. Weyerer V., Schneckenpointner R., Filbeck T. et al. Immunohistochemical and molecular characterizations in urothelial carcinoma of bladder in patients less than 45 years // J. Cancer. 2017. Vol. 8 (3). P. 323–331. doi: 10.7150/jca.17482.

30. Sjödahl G., Eriksson P., Lövgren K. et al. Discordant molecular subtype classification in the basal-squamous subtype of bladder tumors and matched lymph-node metastases // Mod. Pathol. 2018. Vol. 31 (12). P. 1869–1881. doi: 10.1038/s41379-018-0096-5.

31. Steinestel J., Cronauer M.V., Muller J. et al. Overexpression of p16INK4a in urothelial carcinoma in situ is a marker for MAPK-mediated epithelial-mesenchymal transition but is not related to human papillomavirus infection // PLoS One. 2013. Vol. 8: e65189. doi: 10.1371/journal.pone.0065189.

32. Rebouissou S., Herault A., Letouze E. et al. CDKN2A homozygous deletion is associated with muscle invasion in FGFR3-mutated urothelial bladder carcinoma // J. Pathol. 2012. Vol. 227. P. 315–324. doi: 10.1002/path.4017.

33. Witkiewicz A.K., Knudsen K.E., Dicker A.P., Knudsen E.S. The meaning of p16ink4a expression in tumors: functional signifi cance, clinical associations and future developments // Cell. Cycle. 2011. Vol. 10 (15). P. 2497–2503. doi: 10.4161/cc.10.15.16776.

34. Breyer J., Wirtz R.M., Erben P. et al. High CDKN2A/ p16 and low FGFR3 expression predict progressive potential of stage pT1 urothelial bladder carcinoma // Clin. Genit. Cancer. 2018. Vol. 16 (4). P. 248–256. doi: 10.1016/j.clgc.2018.01.009.

35. Alexander R.E., Hu Y., Kum J.B. et al. p16 expression is not associated with human papillomavirus in urinary bladder squamous cell carcinoma // Mod. Pathol. 2012. Vol. 25 (11). P. 1526–1533. doi: 10.1038/modpathol.2012.103.

36. Wolff E.M., Liang G., Jones P.A. Mechanisms of disease: genetic and epigenetic alterations that drive bladder cancer // Nat. Clin. Pract. Urol. 2005. Vol. 2. P. 502–510. doi: 10.1038/ncpuro0318.