Синтез и определение активности нового производного гидроксиоксопиримидина — потенциального объекта для изготовления противовоспалительного геля

Введение. Соединения, имеющие в своем строении гидроксипиримидиновый фрагмент, обладают выраженной и разнообразной биологической активностью. Низкая растворимость многих производных гидроксипиримидина в воде является существенным недостатком с позиции создания новых лекарственных средств. Из 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она была получена его водорастворимая форма в виде натриевой соли. Данное вещество, как было выявлено в ходе компьютерного скрининга его возможной биологической активности in silico, потенциально может быть использовано в качестве фармацевтической субстанции для производства (изготовления) лекарственных препаратов (ЛП). Поскольку ассортимент гидроксипиримидиновых ЛП в виде наружных лекарственных форм крайне мал, а полученное соединение обладает гидрофильными свойствами, актуальным является заключение субстанции в лекарственную форму — гель.
Цель. Синтез водорастворимой формы нового производного гидроксипиримидина, определение ее острой токсичности и противовоспалительной активности, а также критических стадий разработки и дальнейшего изготовления наружной гидрофильной лекарственной формы на ее основе.
Материалы и методы. Целевое соединение получено в результате взаимодействия 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она и эквимолярного количества водного раствора гидроксида натрия. Острую токсичность определяли на белых мышах (5 групп по 10 животных, которым вводили раствор исследуемого соединения в дозировках 1100, 1200, 1300, 1400 и 1500 мг/кг соответственно), наблюдая за развитием основных симптомов и регистрируя время гибели животных в течение 72 ч с момента введения препарата. Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс» (для каждой модели — 3 группы животных по 10 особей в каждой: 1-я группа получала препарат сравнения диклофенак, 2-я — исследуемое соединение, 3-я (контроль) — раствор натрия хлорида).
Результаты. 5-бутил-1,2-дифенил-6-oксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия синтезирован с выходом 85 ± 1 %. In vivo доказано, что исследуемое соединение относится к 5-му классу токсичности — «практически нетоксично» и обладает выраженной противовоспалительной активностью. Составлена диаграмма Исикавы для определения критических стадий разработки и изготовления мягкой лекарственной формы — геля с целевой субстанцией.
Заключение. Синтезировано новое соединение с противовоспалительным действием — 5-бутил-1,2-дифенил-6-oксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия, которое обладает низкой токсичностью и выраженной противовоспалительной активностью. Критическими стадиями разработки и изготовления геля с синтезированным соединением являются: подготовка основы и лекарственного вещества, введение лекарственного вещества в основу, гомогенизация и фасовка.

1. Jansa P., Holý A., Dračínský M. et al. 5-Substituted 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidines and 2-amino-4,6-dichloropyrimidines: synthesis and inhibitory effects on immune-activated nitric oxide production // Medicinal Chemistry Research. 2014;23(10):4482–4490. doi: 10.1007/s00044-014-1018-9.

2. Государственный реестр лекарственных средств. URL: grls.rosminzdrav.ru (датаобращения: 21.10.2021).

3. 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин- 4-(3Н)-оны и способ их получения: Патент 2738605 С1, Российская Федерация, МПК С07D 239/54 (2006.01). Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Т.Л. Семакова, О.Ю. Стрелова, И.П. Яковлев; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химикофармацевтический университет» Минздрава России. Опубл. 14.12.2020.

4. Колесник Д.А., Куваева Е.В., Яковлев И.П., Кириллова Е.Н., Семакова Т.Л. Синтез гидрофильных форм 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов и оценка их острой токсичности in silico и in vivo // Бутлеровские сообщения. 2021;66(4):41–45. doi: 10.37952/ROI-jbc-01/21-66-4-41.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / отв. ред. А.Н. Миронов. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

6. КуваеваЕ.В.,КолесникД.А.,ЛевшуковаП.О.,Кириллова Е.Н., Ивкин Д.Ю. Оценка противовоспалительной активности нового производного 1,6-дигидропиримидина // Фармация. 2021;70(4):44–47. doi: 10/29296/25419218-2021-04-07.