Противовоспалительное и анальгетическое действие ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота в эксперименте

Введение. Оксид азота играет ключевую роль в развитии воспаления. В связи с этим перспективно создание лекарственного средства, снижающего продукцию оксида азота в очаге воспаления.
Цель. Изучить в эксперименте противовоспалительное и анальгетическое действие ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота производного аминогуанидина (шифр – LIS-M).
Материалы и методы. Соединение LIS-M в 1% водном растворе поливинилпирролидона вводили
внутримышечно в дозах 5, 10 и 20 мг/кг 150 крысам-самцам линии Sprague Dawley и 50 мышам-самцам линии CD-1 с экспериментальными моделями воспаления и боли. Животные группы сравнения получали диклофенак в дозе 10 мг/кг, животные группы контроля – 1% водный раствор поливинилпирролидона в эквивалентном объеме. Оценивали влияние соединения LIS-M на течение экспериментальной патологии и его анальгетическое потенциальное ульцерогенное действие.
Результаты. У крыс-самцов линии Sprague Dawley соединение LIS-M уменьшает острое экссудативное воспаление, вызванное инъекцией под плантарный апоневроз каррагенина, гистамина или серотонина, тормозит пролиферацию грануляционной ткани и экссудацию вокруг имплантированного под кожу ватного тампона, не оказывает ульцерогенного действия. У мышей-самцов линии CD-1 ослабляет болевую реакцию и увеличивает время до ее наступления.
Заключение. Соединение LIS-M в диапазоне доз 5–20 мг/кг оказывает выраженное антиэкссудативное, антипролиферативное и анальгетическое действие, не уступая действию диклофенака в дозе 10 мг/кг, и не оказывает ульцерогенного действия.

1. Lambden S. Bench to bedside review: therapeutic modulation of nitric oxide in sepsis – an update // Intensive Care Med. Exp. 2019;7(1):64. doi: 10.1186/s40635-019-0274-x.

2. Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия // Совр. проблемы науки и образования. 2015;4:4621.

3. Kopincová J., Puzserová A., Bernátová I. Biochemical aspects of nitric oxide synthase feedback regulation by nitric oxide // Interdiscip. Toxicol. 2011;4(2):63–68. doi: 10.2478/v10102-011-0012-z.

4. Lin C.Y., Wang W.H., Chen S.H. et al. Lipopolysaccharide-induced nitric oxide, prostaglandin E2, and cytokine production of mouse and human macrophages are suppressed by pheophytin-b // Int. J. Mol. Sci. 2017;18(12):2637. doi: 10.3390/ijms18122637.

5. Венгеровский А.И. Фармакология: учебник. М.: ГЭОТАР-медиа, 2020. 848 с.

6. Fantacuzzi M., Maccallini C., Di Matteo M. et al. Screening of NOS activity and selectivity of newly synthesized acetamidines using RP¬HPLC // J. Pharm. Biomed. Anal. 2016;120(3):419–424. doi: 10.1016/j.jpba.2015.11.045.

7. Мотов В.С., Быкова А.В., Быков В.В., Хазанов В.А., Венгеровский А.И. Протективное действие производного аминогуанидина на модели язвенного колита у крыс // Эксперимент. и клин. фармакология. 2021;84(5):6–10. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-5-6-10.

8. Bone K., Mills S. Principles and Practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine. 2nd ed. Elsevier Health Sciences, 2013. 1056 p.

9. Holsapple M.P., Schnur M., Yim G.K.W. Pharmacological modulation of edema mediated by prostaglandin, serotonin and histamine // Agents and Actions. 1980;10:368–373.

10. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. Ч. 1. 944 с.

11. Su Y.S., Sun W.H., Chen C.C. Molecular mechanism of inflammatory pain // World J. Anesthesiol. 2014;3(1):71–81. doi: 10.5313/wja.v3.i1.71.

12. Huang G.J., Pan C.H., Liu F.C. et al. Anti-inflammatory effects of ethanolic extract of Antrodia salmonea in the lipopolysaccharide-stimulated RAW246.7 macrophages and the λ-carrageenan-induced paw edema model // Food Chem. Toxicol. 2012;50(5):1485–1493. doi: 10.1016/j.fct.2012.01.041.

13. Tanimoto A., Wang K.Y., Murata Y. et al. Histamine upregulates the expression of inducible nitric oxide synthase in human intimal smooth muscle cells via histamine H1 receptor and NF-κB signaling pathway // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27(7):1556–1561. doi: 10.1161/ATVBAHA.106.139089.

14. Manivet P., Mouillet-Richard S., Callebert J. et al. PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B receptor // J. Biol. Chem. 2000;275(13):9324-9331. doi: 10.1074/jbc.275.13.9324.

15. Napoli C., Paolisso G., Casamassimi A. et al. Effects of nitric oxide on cell proliferation: novel insights // J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(2):89–95. doi: 10.1016/j.jacc.2013.03.070.

16. Anavi S., Eisenberg-Bord M., Hahn-Obercyger M. et al. The role of iNOS in cholesterol-induced liver fibrosis // Lab. Invest. 2015;95(8):914–924. doi: 10.1038/labinvest.2015.67.

17. Vickers S.M., MacMillan-Crow L.A., Green M., Ellis C., Thompson J.A. Association of increased immunostaining for inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine with fibroblast growth factor transformation in pancreatic cancer // Arch. Surg. 1999;134(3):245–251. doi: 10.1001/archsurg.134.3.245.

18. Xue M., Han L., Qian W. et al. Nitric oxide stimulates acute pancreatitis pain via activating the NF-κВ signaling pathway and inhibiting the kappa opioid receptor // Oxid. Med. Cell. Longev. 2020;2020:9230958. doi: 10.1155/2020/9230958.