Фармакокинетика нового антиагреганта – производного индолинона в эксперименте

   Введение. От осложнений (наиболее частые из них – тромбозы мозговых, коронарных и периферических сосудов), вызванных заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ежегодно умирает более 18 млн чел. Для оптимальной профилактики тромбозов в рамках адекватной антитромботической терапии рационально применять лекарственные средства, способные эффективно предупреждать образование тромбов без опасности развития кровотечений. Новое
производное индолинона (шифр – GRS) оказывает выраженное антиагрегантное действие и обладает низкой токсичностью (LD 50 для крыс > 5000 мг/кг). Понимание особенностей фармакокинетики соединения GRS при внутривенном и внутрижелудочном введении необходимо для определения эффективных доз и режима назначения.
   Цель. Определить особенности фармакокинетики нового антиагреганта – производного индолинона (GRS) – при его однократном внутривенном и внутрижелудочном введении крысам.
   Материалы и методы. Соединение GRS вводили в хвостовую вену в дозе 1 мг/кг в водном растворе или внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в виде суспензии в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. После введения забирали образцы крови через 5, 10, 20, 40 мин, 1, 2, 4 и 8 ч и мочи через 2, 4, 8, 12 и 24 ч. Содержание соединения GRS в биологических образцах измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием.
   Результаты. Установлено, что вне зависимости от способа введения GRS его антиагрегантный эффект проявляется в течение не менее 8 ч, при этом липофильное соединение пассивной диффузией быстро распределяется в органах и тканях, подвергается биотрансформации и выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, доказательством чего является выведение с мочой в неизмененном виде не более 2.5 %. Биодоступность GRS не превышает 12 %.
   Заключение. Соединение GRS при введении в вену и желудок крысам выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, метаболический клиренс более выражен при внутрижелудочном введении GRS.

1. Всемирная организация здравоохранения. Вопросы здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания. URL: https://www.who.int/ru/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (дата обращения: 10. 10. 2022).

2. Попова Л. В. Антиагрегантная терапия в кардиологии / Л. В. Попова, М. Б. Аксенова, Т. В. Хлевчук // Клин. медицина. – 2016. – 94 (10): 729-736. DOI: 10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736.

3. Ibanez B., James S., Agewall S. et al., ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2018; 39 (2): 119-177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393.

4. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R. A. et al., ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines, ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. 2018; 39 (3): 213-260. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419.

5. Vandvik P. O., Lincoff A. M., Gore J. M. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012; 141 (2): e637S-e668S. DOI: 10.1378/chest.11-2306.

6. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий // Рос. кардиол. журн. – 2013. – 4s3: 5-100. URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/FP_rkj_13/?ysclid=lbxo0cfw76220322973.

7. Быков В. В. Антиагрегантная активность нового производного индолинона / В. В. Быков [и др.] // Эксперимент. и клин. фармакология. – 2019. – 82 (7): 10-13. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-7-10-13.

8. European Medicines Agency. Guideline on Bioanalytical Method Validation. London, 21 Jul 2011. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (дата обращения: 30. 09. 2022).

9. Bioanalytical Method Validation. Guidance for Industry. 2018. 41 p.

10. Рекомендации по межгосударственной стандартизации. РМГ 61.2010. Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа. Методы оценки. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200094703 (дата обращения: 30. 09. 2022).

11. Mishra P., Pandey C. M., Singh U., Keshri A., Sabaretnam M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis // Ann. Card. Anaesth. 2019; 22 (3): 297-301. DOI: 10.4103/aca.ACA_248_18.

12. Ye C., Sweeny D., Sukbuntherng J. et al. Distribution, metabolism, and excretion of the anti-angiogenic compound SU5416 // Toxicol. In Vitro. 2006; 20 (2): 154-162. DOI: 10.1016/j.tiv.2005.06.047.

13. Bykov V. V., Bykova A. V., Leonov K.A., Vengerovskii A. I., Udut V. V. Distribution and transmembrane transport as the basis of proper pharmacodynamics of an antithrombotic drug – an indolinone derivative // Res. J. Pharm. Tech. 2022;15 (3): 1241-1244. DOI: 10.52711/0974-360X.2022.00207.

14. Gibson C. R., Gleason A., Messina E. Measurement of total liver blood fl ow in intact anesthetized rats using ultrasound imaging // Pharmacol. Res. Perspect. 2021; 9 (2): e00731. DOI: 10.1002/prp2.731.

15. Fleck C., Bräunlich H. Factors determining the relationship between renal and hepatic excretion of xenobiotics // Arzneimittelforschung. 1990; 40 (8): 942-946.

16. Быков В. В. Влияние нового антитромботического средства GRS – стимулятора растворимой гуанилат-циклазы на эндотелиальную дисфункцию у крыс после инфаркта миокарда / В. В. Быков [и др.] // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2021. – 172 (12): 707-710. DOI: 10.47056/0365-9615-2021-172-12-707-710.

17. Asconapé J. J. Use of antiepileptic drugs in hepatic and renal disease // Handb. Clin. Neurol. 2014; 119: 417-432. DOI: 10.1016/B978-0-7020-4086-3.00027-8.