Цитокиновый статус больных хроническим миелолейкозом

Введение. Изменение секреции цитокинов описано при многих вариантах злокачественных новообразований. Являясь ключевым медиатором межклеточных взаимодействий, они могут вносить вклад в развитие резистентности к воздействию таргетных и цитостатических препаратов при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).

Цель . Оценить взаимосвязь между показателями цитокинового спектра у пациентов с ХМЛ и эффективностью таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).

Материалы и методы. Проведено количественное определение концентрации следующих цитокинов – TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, IFN-α в сыворотке крови больных ХМЛ (n = 60) и условно здоровых лиц – доноров крови (n = 22) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Фазу заболевания и глубину ответа определяли по критериям European Leukemia Net 2020 г. Стратификация больных ХМЛ по группам риска производилась по шкалам Sokal (1984), EUTOS long-term survival (ELTS) (2016). Гематологическая и негематологическая токсичность оценивалась по шкале нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v.5.0, 2017).

Результаты. Установлено, что концентрация некоторых изучаемых цитокинов в группе больных ХМЛ была достоверно выше по сравнению с контрольной группой: TNF-α – 2.80 и 0.70 пг/мл, р < 0.001, IL-6 – 3.10 и 0.70 пг/мл, p < 0.001, IL-18 – 296.40 и 122.10 пг/мл, p < 0.001, IL-10 – 5.15 и 0.95 пг/мл, p < 0.001, IFN-α – 5.60 и 4.00 пг/мл, p = 0.006 соответственно. Среди больных ХМЛ уровень цитокинов варьировал в зависимости от уровня молекулярного ответа и вида ИТК. Больные, не достигшие большого молекулярного ответа (БМО), характеризовались достоверно бóльшим повышением секреции TNF-α, IL-6 и IL-1β (6.65 и 2.30 пг/мл, p = 0.004, 9.40 и 2.80 пг/мл, p < 0.001, 3.69 и 0.88 пг/мл, p = 0.004 соответственно) по сравнению с больными с БМО. Однако только IL-6 являлся статистически значимым прогностическим фактором, влияющим на достижение БМО (отношение шансов – 1.131, доверительный интервал – 1.015–1.260, p = 0.025). Среди больных, получающих терапию иматинибом, уровень TNF-α оказался ниже по сравнению с больными, получающими нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб (2.10, 4.00, 6.85 и 4.25 пг/мл соответственно, p = 0.013).

Заключение. Результаты исследования продемонстрировали повышение секреции TNF-α, IL-6, IL-18, IL-10 и IFN-α у больных ХМЛ, что может указывать на их важную роль в механизмах патогенеза ХМЛ. У больных, не достигших БМО, выявлены более высокие уровни TNF-α, IL-6 и IL-1, при этом IL-6 являлся статистически достоверным фактором, влияющим на достижение БМО.

1. Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F. et al. IRIS Investigators. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2017;376(10):917-927. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324.

2. Hehlmann R., Lauseker M., Saußele S. et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants // Leukemia. 2017;31(11):2398-2406. DOI: 10.1038/leu.2017.253.

3. Mahon F.X., Réa D., Guilhot J. et al.; Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial // Lancet Oncol. 2010;11(11):1029-1035. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

4. Hsieh Y.C., Kirschner K., Copland M. Improving outcomes in chronic myeloid leukemia through harnessing the immunological landscape // Leukemia. 2021;35(5):1229-1242. DOI: 10.1038/s41375-021-01238-w.

5. Camacho V., McClearn V., Patel S., Welner R.S. Regulation of normal and leukemic stem cells through cytokine signaling and the microenvironment // Int. J. Hematol. 2017;105(5):566-577. DOI: 10.1007/s12185-017-2184-6.

6. Tarafdar A., Hopcroft L.E., Gallipoli P. et al. CML cells actively evade host immune surveillance through cytokine-mediated downregulation of MHC-II expression // Blood. 2017;129(2):199-208. DOI: 10.1182/blood-2016-09-742049.

7. Masselli E., Pozzi G., Gobbi G. et al. Cytokine profiling in myeloproliferative neoplasms: overview on phenotype correlation, outcome prediction, and role of genetic variants // Cells. 2020;9(9):2136. DOI: 10.3390/cells9092136.

8. Bhuria V., Baldauf C.K., Schraven B., Fischer T. Thromboinflammation in myeloproliferative neoplasms (MPN) – A puzzle still to be solved // Int. J. Mol. Sci. 2022;23(6):3206. DOI: 10.3390/ijms23063206.

9. Geyer H.L., Dueck A.C., Scherber R.M., Mesa R.A. Impact of inflammation on myeloproliferative neoplasm symptom development // Mediators Inflamm. 2015;2015:284706. DOI: 10.1155/2015/284706.

10. Zhang B., Ho Y.W., Huang Q. et al. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia // Cancer Cell. 2012;21(4):577-592. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.018.

11. Gallipoli P., Pellicano F., Morrison H. et al. Autocrine TNF-α production supports CML stem and progenitor cell survival and enhances their proliferation // Blood. 2013;122(19):3335-3339. DOI: 10.1182/blood-2013-02-485607.

12. Giustacchini A., Thongjuea S., Barkas N. et al. Single-cell transcriptomics uncovers distinct molecular signatures of stem cells in chronic myeloid leukemia // Nat. Med. 2017;23(6):692-702. DOI: 10.1038/nm.4336.

13. Naka K., Ishihara K., Jomen Y. et al. Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells // Cancer Sci. 2016;107(2):140-148. DOI: 10.1111/cas.12849.

14. Zhang B., Chu S., Agarwal P. et al. Inhibition of interleukin-1 signaling enhances elimination of tyrosine kinase inhibitor-treated CML stem cells // Blood. 2016;128(23):2671-2682. DOI: 10.1182/blood-2015-11-679928.

15. Herrmann O., Kuepper M.K., Bütow M. et al. Infliximab therapy together with tyrosine kinase inhibition targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia // BMC Cancer. 2019;19(1):658. DOI: 10.1186/s12885-019-5871-2.

16. Клинические рекомендации. Хронический миелолейкоз. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142 (дата обращения: 12.12.2022).

17. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia // Leukemia. 2020;34(4):966-984.

18. Zhou X., Li Z., Zhou J. Tumor necrosis factor α in the onset and progression of leukemia // Exp. Hematol. 2017;45:17-26. DOI: 10.1016/j.exphem.2016.10.005.

19. Rego S.L., Helms R.S., Dréau D. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme activities and tumor-associated macrophages in breast cancer // Immunol. Res. 2014;58(1):87-100. DOI: 10.1007/s12026-013-8434-7.

20. Ham B., Fernandez M.C., D’Costa Z., Brodt P. The diverse roles of the TNF axis in cancer progression and metastasis // Trends Cancer Res. 2016;11(1):1-27.

21. Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10 // J. Exp. Med. 2020;217(1):e20190418. DOI: 10.1084/jem.20190418.

22. Zeng L., O’Connor C., Zhang J. et al. IL-10 promotes resistance to apoptosis and metastatic potential in lung tumor cell lines // Cytokine. 2010;49(3):294-302. DOI: 10.1016/j.cyto.2009.11.015.

23. Braun D.A., Fribourg M., Sealfon S.C. Cytokine response is determined by duration of receptor and signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) activation // J. Biol. Chem. 2013;288(5):2986-2993. DOI: 10.1074/jbc.M112.386573.

24. Zhao S., Wu D., Wu P. et al. Serum IL-10 predicts worse outcome in cancer patients: a meta-analysis // PLoS One. 2015;10(10):e0139598. DOI: 10.1371/journal.pone.0139598.

25. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Мед. иммунология. 2005;7(4):355-364. DOI: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364.

26. Zhang B., Wang Y., Zheng G.G. et al. Clinical significance of IL-18 gene over-expression in AML // Leuk. Res. 2002;26(10):887-892. DOI: 10.1016/s0145-2126(02)00025-5.

27. Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H. et al. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy // Leukemia. 2016;3(6):1263-1272. DOI: 10.1038/leu.2016.34.

28. Zhara M., Mourad H., Farouk G. et al. Molecular detection of survivin expression, antiapoptotic gene, and other prognostic markers, how they are correlated and how it could be of prognostic value in chronic myeloid leukemia patient // Egypt J. Immunol. 2007;14(2):51-62.