Исследование антиноцицептивных свойств новых производных 3-аминотиено[2,3-b]пиридина и 1,4-дигидропиридина в тесте тепловой иммерсии хвоста

В в е д е н и е . В настоящее время поиск новых высокоэффективных и безопасных болеутоляющих средств является актуальным направлением современных фармакологических исследований.
Ц е л ь  и с с л е д о в а н и я . Изучить антиноцицептивную активность десяти образцов новых производных 3-аминотиено[2,3-b]пиридина и 1,4-дигидропиридина в классическом тесте тепловой иммерсии хвоста.
М е т о д ы . Синтезированные нами на базе научной-исследовательской лаборатории «Химэкс» (Луганский государственный университет им. Владимира Даля) 340 новых производных цианотиоацетамида были подвергнуты виртуальному биоскринингу. В результате были выбраны 10 соединений, наиболее перспективных для фармакокоррекции болевого синдрома. В эксперименте (тест тепловой иммерсии хвоста) использовали белых крыс-самцов, распределенных на 13 групп, по 10 особей в каждой: интактная, контрольная (0.9% раствор натрия хлорида), сравнения (метамизол натрия) и 10 опытных (по числу вводимых соединений). Соединения вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1.5 ч до погружения хвоста в горячую воду.
Р е з у л ь т а т ы . Установлено, что отчетливо выраженную анальгетическую активность проявили три образца с лабораторными шифрами AZ₄₂₀, AZ₃₃₁ и AZ₃₈₃. Показатель времени отдергивания хвоста крыс этих опытных групп составил от 31.4 c (АZ₃₃₁) до 46.4 с (AZ₃₈₃), при этом степень достоверности различий р с показателями контрольной группы составила от 0.00073 (АZ₄₂₀) до 0.00018 (AZ₃₈₃).
З а к л ю ч е н и е . Установлены четыре новых производных 3-аминотиено[2,3-b]пиридина и 1,4-дигидропиридина с высокой анальгетической активностью, перспективных для дальнейших доклинических исследований.

1. Dahlhamer J., Lucas J., Zelaya C. et al. Prevalence of chronic pain and high-impact chronic pain among adults – United States, 2016 // Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018;67(36):1001-1006. DOI: 10.15585/mmwr.mm6736a2.

2. Finnerup N.B., Haroutounian S., Baron R. et al. Neuropathic pain clinical trials: factors associated with decreases in estimated drug effi cacy // Pain. 2018;159(11):2339-2346. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001340.

3. Пахомова И.Г., Кучмин А.Н., Павлова Е.Ю. Нестероидные противовоспалительные препараты при острой боли: консенсус эффективности и безопасности // Русский медицинский журнал. 2017;25(21):1537-1542.

4. Monaghan J., Adams N., Fothergill M. An evaluation of a pain education programme for physiotherapists in clinical practice // Musculoskeletal Care. 2018;16(1):103-111. DOI: 10.1002/msc.1218.

5. Флейшер Г.М. Анальгетическое действие Кеторола® при болевом синдроме в стоматологической практике // Стоматолог-практик. 2014;2:40-42.

6. Шень Н.П., Логвиненко В.В., Мухачева С.Ю. Нимесулид в лечении и профилактике болевого синдрома различного генеза // Амбулаторная хирургия. 2017;3-4:75-81.

7. Шопабаева А.Р., Серикбаева Э.А., Латаева Э.Х. Роль обезболивающих препаратов: на пути к преодолению боли // Вестник КазНМУ. 2017;4:257-258.

8. Вейсгейм Л.Д., Дубачева С.М., Гаврикова Л.М. Комплексное купирование болевого синдрома в пе рио де адаптации после стоматологического лечения // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;4(2):365-367.

9. Лесная О.А., Русанова Е.И., Прокофьева Е.Б., Фрейре да Сильва Т. Рациональное применение НПВП в свете клинических рекомендаций и данных новых исследований // Трудный пациент. 2019;17(10):31-34. DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10072.

10. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Кривоколыско Б.С., Фролов К.А. Новый подход к синтезу функциональных производных 3-(4-пиридинил)- 1Н-индола и 4-(1Н-индол-3-ил)тиено[2,3-b] пири ди на // Журнал общей химии (РАН). 2018;88(4):599-605.

11. Mishra A.P., Bajpai A., Rai A.K. 1,4-Dihydropyridine: a dependable heterocyclic ring with the promising and the most anticipable therapeutic effects // Mini Rev. Med. Chem. 2019;19(15):1219-1254. DOI: 10.2174/1389557519666190425184749.

12. Rucins M., Plotniece A., Bernotiene E. et al. Recent approaches to chiral 1,4-dihydropyridines and their fused analogues // Catalysts. 2020;10(9):1019. DOI: 10.3390/catal10091019.

13. Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Krivokolysko S.G. Recent advances in the chemistry of thieno[2,3-b]pyridines 1. Methods of synthesis of thieno[2,3-b]pyridines // Russian Chemical Bulletin. 2020;69(10):1829-1858. DOI: 10.1007/s11172-020-2969-2.

14. Ling Y., Hao Z.Y., Liang D. et al. The expanding role of pyridine and dihydropyridine scaffolds in drug design // Drug Des. Devel. Ther. 2021;15:4289-4338. DOI: 10.2147/DDDT.S329547.

15. Khan M.M., Khan S., Iqbal S. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversifi ed tetrahydropyridines // RSC Adv. 2016;6(48):42045-42061. DOI: 10.1039/C6RA06767K.

16. Bibik I.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V. et al. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives // Russian Journal of General Chemistry. 2021;91(2):154-166. DOI: 10.1134/S107036322102002X.

17. Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bibik E.Yu. et al. New 4-(2-furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure, and analgesic activity // Russian Journal of General Chemistry. 2021;91(9):1646-1660. DOI: 10.1134/S1070363221090073.

18. Khot S., Auti P.B., Khedkar S.A. Diversifi ed synthetic pathway of 1,4-dihydropyridines: a class of pharmacologically important molecules // Mini Rev. Med. Chem. 2021;21(2):135-149. DOI: 10.2174/1389557520666200807130215.

19. Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В. и др. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(3):21-28. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28.

20. Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M. et al. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Аcids Res. 2014;42:W32-W38. DOI: 10.1093/nar/gku293.

21. PASS Online. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php (дата обращения: 06.03.2023).

22. OSIRIS Property Explorer. URL: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ (дата обращения: 06.03.2023).

23. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. Ч. 1. 944 с.

24. Агаянц И.М. Азы статистики в мире химии: Обработка экспериментальных данных. СПб.: НОТ, 2015. 614 с.