Математическая модель прогнозирования риска аспиринорезистентности и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования

В в е д е н и е . После проведения операции коронарного шунтирования (КШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК) остается нерешенной проблема профилактики тромбозов сосудистого шунта вследствие формирования феномена индуцированной аспиринорезистентности (Ар).
Ц е л ь . Изучить клинико-лабораторные признаки, связанные с развитием Ар, а также оценить значение данного феномена в риске развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с ИБС, оперированных методом КШ в условиях ИК, с помощью математического моделирования.
М а т е р и а л ы  и  м е т о д ы . В исследование включено 260 мужчин в возрасте от 45 до 70 лет (58.2 ± 6.8 года) с диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) (стабильная стенокардия напряжения II–IV функционального класса (ФК) (234 чел.) и безболевая ишемия миокарда II–IV ФК (26 чел.)). Все пациенты получали стандартную терапию, включающую β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, нитраты, статины и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Реваскуляризация миокарда выполнена методом КШ в условиях ИК. Забор крови для оценки лабораторных факторов риска (ФР) Ар проводился на трех этапах: 1) на догоспитальном этапе – до операции КШ; 2) в раннем послеоперационном периоде – через 2 суток после КШ; 3) в отдаленном периоде – спустя 1 год после КШ. Все 260 пациентов в дооперационном периоде были исходно аспиринчувствительными (АЧ). Активность системного воспалительного ответа на оперативное вмешательство оценивалась по концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови, а степень выраженности эндотелиопатии – по уровню эндотелина-1 (ЭТ-1). Также исследовали агрегационную активность тромбоцитов (ААТ). К аспиринрезистентным (АР) пациентам мы относили тех лиц, у которых ААТ не достигала целевых значений на фоне приема АСК в дозе 100 мг/сут и снижалась менее чем на 50 % в сравнении с исходными параметрами. Для анализа влияния различных факторов (предикторов) на ААТ применялся метод линейного пошагового регрессионного анализа с включениями. Для оценки влияния Ар на риск развития ССО использовался метод бинарной логистической регрессии, для оценки связи клинико-лабораторных предикторов с риском развития конкретных видов ССО – линейный дискриминантный анализ. В качестве ССО рассматривали: рецидив стенокардии, инфаркт миокарда (ИМ), декомпенсацию сердечной недостаточности (СН) и внезапную коронарную смерть.
Р е з у л ь т а т ы . Ар выявлена у 122 чел. (46.9 %) на 2-е сутки после КШ. Эта когорта пациентов выделена в основную группу. В группу сравнения вошли 138 чел. (53 %), у которых сохранилась аспиринчувствительность (Ач). Спустя год после оперативного вмешательства (на фоне приема АСК в дозе 100 мг/сут) доля АР пациентов уменьшилась до 62 чел., составив 24 % от исходных АЧ пациентов в дооперационном периоде. Было проведено сравнение в двух группах больных таких показателей, как ИЛ-6, вчСРБ, ЭТ-1, ААТ на всех трех этапах обследования, а время ИК и количество коронарных шунтов (кКШ) – непосредственно после выполнения КШ. В основной группе (АР пациенты) выявлены значительно более высокие показатели исследуемых параметров, чем в группе сравнения (статистически достоверные) как на 2-е сутки, так и спустя 1 год после проведения КШ. ССО выявлены у 53 из 260 чел. (20.4 %) при наблюдении в течение года. Они распределились следующим образом: рецидив стенокардии – 37 чел. (14.2 %); ИМ – 7 чел. (2.7 %); декомпенсация СН – 5 чел. (1.9 %); внезапная коронарная смерть – 4 чел. (1.5 %). Была разработана математическая модель для прогнозирования риска ССО после КШ с целью улучшения отдаленного прогноза после оперативного вмешательства. В результате регрессионного анализа нами была получена совокупность из пяти предикторов, статистически значимо связанных с ААТ: ЭТ-1, ИЛ-6, вчСРБ, время ИК, кКШ. Уравнение регрессии, позволяющее спрогнозировать значение ААТ на 2-е сутки после КШ, имело вид: ААТ = 34.40 + 0.45 · ИЛ-6 + 0.92 · ЭТ1 + 0.25 · Время ИК + 0.73 · вчСРБ + 0.13 · кКШ, где 34.40 – свободный член уравнения. Таким образом, по вычисленной величине ААТ можно будет судить о наличии либо Ач, либо Ар для конкретного индивидуума. При оценке взаимосвязи Ар с риском ССО у пациентов после КШ в условиях ИК методом бинарной логистической регрессии было определено, что ААТ является статистически значимым прогностическим фактором для ССО (χ² = 21.0; p = 0.013). С помощью дискриминантного анализа создана математическая модель, позволяющая определить вероятность развития ССО определенных видов у пациентов после КШ в условиях ИК.
З а к л ю ч е н и е . Выраженность системного воспалительного ответа на КШ в условиях ИК влияет на развитие индуцированной Ар. Персистенция системной воспалительной реакции ассоциирована с пролонгацией Ар в отдаленном послеоперационном периоде. Регрессионный анализ выявил важную роль маркеров системного воспалительного ответа и эндотелиопатии (ИЛ-6, вчСРБ, ЭТ-1) в развитии феномена Ар у пациентов, перенесших операцию КШ в условиях ИК. Математическая модель, созданная при помощи дискриминантного анализа, с точностью прогноза 87 % позволяет предсказать вероятность развития ССО (рецидив стенокардии, ИМ, декомпенсация СН, внезапная коронарная смерть) у пациентов, перенесших операцию КШ в условиях ИК. К значимым факторам риска ССО относятся: длительность нахождения пациента в условиях ИК, величины ААТ, ИЛ-6, вчСРБ и ЭТ-1. Коррекция данных факторов позволит улучшить отдаленный прогноз после операции КШ у пациентов с ИБС.

1. Gurbel P.A., Navarese E.P., Tantry U.S. The optimal antithrombotic regimen to prevent post-CABG adverse events: an ongoing controversy // Eur. Heart J. 2019;40(29):2441-2443. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz263.

2. Łabuz-Roszak B., Horyniecki M., Łącka-Gaździk B. Acetylsalicylic acid in the prevention and treatment of cardiovascular diseases // Wiad Lek. 2018;71(8):1608-1614.

3. Wand S., Adam E.H., Wetz A.J. et al. The рrevalence and clinical relevance of ASA nonresponse after cardiac surgery: А prospective bicentric study // Clin. Appl. Thromb Hemost. 2018;24(1):179-185. DOI: 10.1177/1076029617693939.

4. Karim M.N., Reid C.M., Huq M. et al. Predicting long-term survival after coronary artery bypass graft surgery // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2018;26(2):257-263. DOI: 10.1093/icvts/ivx330.

5. Mohamed M.O., Hirji S., Mohamed W. et al. Incidence and predictors of postoperative ischemic stroke after coronary artery bypass grafting // Int. J. Clin. Pract. 2021;75(5):e14067. DOI: 10.1111/ijcp.14067.

6. Malmberg M., Gunn J., Rautava P. et al. Outcome of acute myocardial infarction versus stable coronary artery disease patients treated with coronary bypass surgery // Ann. Med. 2021;53(1):70-77. DOI: 10.1080/07853890.2020.1818118.

7. Barstow C., McDivitt J.D., Essent F.P. Cardiovascular disease update: Care of patients after coronary artery bypass graft // FP Essent. 2017;454:29-33.

8. Eikelboom R., Muller Moran H.R., Lodewyks C. et al. The COMPASS trial: practical considerations for application after coronary artery bypass surgery // Curr. Opin. Cardiol. 2020;35(5):583-588. DOI: 10.1097/HCO.0000000000000766.

9. Казанцев А.Н., Тарасов Р.С., Бурков Н.Н. и др. Прогрессирование прецеребрального атеросклероза и предикторы ишемических осложнений у пациентов кардиохирургического профиля // Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. 2020;(7):31-38. DOI: 10.17116/hirurgia202007131.

10. Gong X., Wang X., Xu Z. et al. Over-expression of cyclooxygenase-2 in increased reticulated platelets leads to aspirin resistance after elective off-pump coronary artery bypass surgery // Thromb. Res. 2017;160:114-118. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.11.003.

11. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.

12. Leviner D.B., Zafrir B., Jaffe R. et al. Impact of modifiable risk factors on long-term outcomes after coronary artery bypass surgery // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2021;69(7):592-598. DOI: 10.1055/s-0040-1719154.

13. Özkan H., Kiriş İ., Gülmen Ş. et al. Frequency of development of aspirin resistance in the early postoperative period and inadequate inhibition of thromboxane A2 production after coronary artery bypass surgery // Turk Gogus Kalp Dama. 2018;26(4):536-543. DOI: 10.5606/tgkdc.dergisi.2018.15489.

14. Sugita J., Fujiu K. Systemic inflammatory stress response during cardiac surgery // Int. Heart J. 2018;59(3):457-459. DOI: 10.1536/ihj.18-210.

15. Hatami S., Hefler J., Freed D.H. Inflammation and oxidative stress in the context of extracorporeal cardiac and pulmonary support // Front. Immunol. 2022;13:831930. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831930.

16. Jouybar R., Setoodeh M., Saravi Z.F. et al. The effect of melatonin on the serum level of interleukin 6 and interleukin 9 in coronary artery bypass grafting surgery // Asian J. Anesthesiol. 2020;58(1):35-44. DOI: 10.6859/aja.202003_58(1).0005.

17. Ohata T., Mitsuno M., Yamamura M. et al. Minimal cardiopulmonary bypass attenuates neutrophil activation and cytokine release in coronary artery bypass grafting // J. Artif. Organs. 2007;10(2):92-95. DOI: 10.1007/s10047-007-0377-0.

18. Koo C.Y., Aung A.T., Chen Z. et al. Sleep apnoea and cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting // Heart. 2020;106(19):1495-1502. DOI: 10.1136/heartjnl-2019-316118.

19. Lin S., Guan C., Wu F. et al. Coronary artery bypass grafting and percutaneous coronary intervention in patients with chronic total occlusion and multivessel disease // Circ. Cardiovasc. Interv. 2022;15(2):e011312. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.121.011312.