Фармакокинетика антагониста брадикинина производного 1,4-бензодиазепин-2-она в эксперименте

В в е д е н и е . Производное 1,4-бензодиазепин-2-она (шифр – PAV-0056) в диапазоне доз 0.1–10 мг/кг оказывает в эксперименте выраженное анальгетическое действие как антагонист рецепторов брадикинина 1-го типа. Представляется актуальным доклиническое изучение фармакокинетики нового потенциального анальгетика при разных путях введения.
Ц е л ь . Оценить фармакокинетические параметры, биодоступность и трансмембранный транспорт производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056.
М а т е р и а л ы  и  м е т о д ы . Соединение PAV-0056 в дозах 0.1, 1 и 10 мг/кг вводили в 1% водном растворе поливинилпирролидона в желудок и в вену крысам-самцам (возраст 1.5–3 мес) стока Sprague Dawley массой тела 250–300 г. С помощью метода масс-спектрометрии определяли концентрацию вещества PAV-0056 в плазме крови крыс через дискретные интервалы времени. Изучали фармакокинетические параметры и абсолютную биодоступность PAV-0056. Проницаемость молекул PAV-0056 через клеточный монослой изучали на 21-дневной культуре клеток колоректальной карциномы (Сасо-2).
Р е з у л ь т а т ы . Абсолютная биодоступность производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 при введении в желудок крысам в дозе 0.1 мг/кг составляет 10.1 ± 6.1 %, в дозе 1 мг/кг – 2.2 ± 0.1 %, в дозе 10 мг/кг – 6.4 ± 0.8 %. Системная экспозиция AUC и максимальная концентрация C_max в плазме изменяются линейно с увеличением дозы PAV-0056 с 0.1 до 10 мг/кг (коэффициенты линейной детерминации R² составляют 0.9767 и 0.9976 соответственно). Соединение PAV-0056 всасывается из тонкого кишечника в течение 1 ч и элиминируется из плазмы в течение 5 ч. После введения в вену соединение PAV-0056 элиминируется в течение 0.5 ч. Анальгетик характеризуется общим клиренсом (Cl_T) 83.16 л/кг/ч и не является субстратом гликопротеина P.
З а к л ю ч е н и е . Липофильное производное 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 при введении в желудок всасывается из тонкого кишечника пассивной диффузией с биодоступностью не более 10.1 ± 6.1 %. Линейная фармакокинетика и отсутствие взаимодействия с гликопротеином P позволяют оценивать соединение PAV-0056 как потенциальный неопиоидный анальгетик с хорошим профилем безопасности.

1. Pavlovsky V.I., Tsymbalyuk O.V., Martynyuk V.S. et al. Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1,4-benzodiazepines and their possible mechanisms // Neurophysiol. 2013;45:427-432.

2. Алифоренко А.Е., Быков В.В., Мотов В.С. и др. Анальгетическая активность антагониста рецепторов брадикинина – производного 1,4-бензодиазепин-2-она // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(2S):69-70. (XXIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. тезисов). DOI: 10.15829/1728-8800-2022-S2.

3. Алифоренко А.Е., Быков В.В., Мотов В.С. и др. Аддиктивный потенциал нового анальгетика – антагониста рецепторов брадикинина // Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты: материалы III Всерос. науч. конф. Томск, 2022. С. 6–7.

4. Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Шевченко Р.В. и др. Фармакокинетические закономерности в проявлении действия психотропных лекарственных средств // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;4:3-8. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-4-3-8.

5. Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С. и др. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2013;2:1-17.

6. European Medicines Agency. Guideline on Bioanalytical Method Validation. London, 21 Jul 2011. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (дата обращения: 10.01.2023).

7. Bioanalytical Method Validation: Guidance for Industry. 2018. URL: https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioanalytical-Method-Validation-Guidance-for-Industry.pdf (дата обращения: 10.01.2023).

8. Jarc T., Novak M., Hevir N. et al. Demonstrating suitability of the Caco-2 cell model for BCS-based biowaiver according to the recent FDA and ICH harmonised guidelines // J. Pharm. Pharmacol. 2019;71(8):1231-1242. DOI: 10.1111/jphp.13111.

9. Якушева Е.Н., Черных И.В., Бирюкова А.С. Характеристика гликопротеина-P как белка транспортера лекарственных веществ // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2011;19(3):142-148. DOI: 10.17816/PAVLOVJ20113142-148.

10. Le Ferrec E., Chesne C., Artusson P. et al. In vitro models of the intestinal barrier. The report and recommendations of ECVAM Workshop 46 // Altern. Lab. Anim. 2001;29(6):649-668. DOI: 10.1177/026119290102900604.

11. Mishra P., Pandey C.M., Singh U. et al. Selection of appropriate statistical methods for data analysis // Ann. Card. Anaesth. 2019;22(3):297-301. DOI: 10.4103/aca.ACA_248_18.

12. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях: учеб. пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 304 с.

13. Chmelař V., Grossman V., Hais I.M., Demi F. Gastric retention and its changes in mice and rats during the first six days following X-irradiation // Radiat. Res. 1969;37(3):627-635. DOI: 10.2307/3572700.

14. Tshepelevitsh S., Kadam S.A., Darnell A. et al. LogP determination for highly lipophilic hydrogen-bonding anion receptor molecules // Anal. Chim. Acta. 2020;1132:123-133. DOI: 10.1016/j.aca.2020.07.024.

15. Calatayud-Pascual M.A., Sebastian-Morelló M., Balaguer-Fernández C. et al. Influence of chemical enhancers and iontophoresis on the in vitro transdermal permeation of propranolol: evaluation by dermato-pharmacokinetics // Pharmaceutics. 2018.10(4):265. DOI: 10.3390/pharmaceutics10040265.

16. Djabri A., Guy R.H., Delgado-Charro M.B. Transdermal iontophoresis of ranitidine: an opportunity in paediatric drug therapy // Int. J. Pharm. 2012;435(1):27-32. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.03.006.

17. Вдовин А.С., Максимчик П.В., Куликов А.В. и др. Ингибирование P-гликопротеина стимулирует клеточную гибель в условиях, моделирующих гипоксию // Доклады Академии наук. 2017;472(3):345-349. DOI: 10.7868/S0869565217030264.

18. Венгеровский А.И. Фармакология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 848 с.