Молекулярно-клеточные механизмы формирования недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани (обзор литературы)

Введение . Дисплазии соединительной ткани включают недифференцированные формы (НДСТ) и гипермобильный тип синдрома Элерса – Данлоса (ГТСЭД), их частота составляет около 1:500. Современные лечебнодиагностические протоколы основаны на клинических аспектах и не отражают патогенетические особенности этих состояний. Новое понимание механизмов дезорганизации соединительной ткани открывает перспективы поиска лекарственных мишеней и лабораторных маркеров.

Цель . Актуализировать схему патогенеза НДСТ и ГТСЭД для обоснования выбора потенциальных мишеней и методов диагностики.

Материалы и методы . Проведен поиск рецензируемых публикаций за период 2012–2025 годов в базах PubMed, Scopus, Google Scholar и eLIBRARY.

Результаты . Транскриптомные исследования не выявили значимых различий между НДСТ и ГТСЭД: снижена экспрессия 826 генов (репарация ДНК, цитоскелет), повышена – у 126 генов (протеазы, провоспалительные цитокины). Исключение – полиморфизмы MTHFR, разная частота аллелей при НДСТ и ГТСЭД не подтверждена на выборках. В клеточных культурах выявлены общие ключевые механизмы, в частности преобладание миофибробластной дифференцировки через TGF-β- и интегрин-зависимые пути. Нарушенная синтетическая активность миофибробластов приводит к хаотичному расположениюколлагена I, III и V типов, уменьшениюпоперечных сшивок и внутриклеточному накоплению эластина. Это вызывает разрушение внеклеточного матрикса (ВКМ) с образованием фрагментов – фибронектина массой 52 кДа и коллагена I типа массой 45 кДа. Нарушение структуры ВКМ приводит к уплотнению фасций и вывихам. На основе выявленных механизмов определены потенциальные лекарственные мишени: ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММР) (доксициклин), коррекция фолатного цикла (5-метилтетрагидрофолат), блокада TGF-β сигналинга (целипролол).

Заключение . Значимых различий геномного профиля и метаболической активности клеток между НДСТ и ГТСЭД не выявлено. Эти состояния представляют собой единый процесс дезорганизации соединительной ткани. Главный патогенетический механизм – порочный круг активации миофибробластов, дезорганизация ВКМ, активация иммунных клеток и хроническое воспаление, которое дополнительно стимулирует миофибробласты. Патогенетически обоснованными терапевтическими подходами являются ингибирование ММР, коррекция фолатного цикла и блокада TGF-β. Соответствующие молекулы (доксициклин, 5-метилтетрагидрофолат, целипролол) требуют клинической валидации.

1. Gensemer C., Burks R., Kautz S. et al. Hypermobile Ehlers-Danlos syndromes: Complex phenotypes, challenging diagnoses, and poorly understood causes // Dev. Dyn. 2021;250(3):318-344. DOI: 10.1002/dvdy.220.

2. Castori M., Tinkle B., Levy H. et al. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2017;175(1):148-157. DOI: 10.1002/ajmg.c.31539.

3. Scicluna K., Formosa M.M., Farrugia R., Borg I. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: A review and a critical appraisal of published genetic research to date // Clin. Genet. 2022;101(1):20-31. DOI: 10.1111/cge.14026.

4. Morlino S., Castori M. Placing joint hypermobility in context: traits, disorders and syndromes // Br. Med. Bull. 2023;147(1):90-107. DOI: 10.1093/bmb/ldad013.

5. Hakim A.J., Tinkle B.T., Francomano C.A. EhlersDanlos syndromes, hypermobility spectrum disorders, and associated co-morbidities: Reports from EDS ECHO // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2021;187(4):413-415. DOI: 10.1002/ajmg.c.31954.

6. Ritelli M., Chiarelli N., Cinquina V. et al. RNA-Seq of dermal fibroblasts from patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders supports their categorization as a single entity with involvement of extracellular matrix degrading and proinflammatory pathomechanisms // Cells. 2022;11(24):4040. DOI: 10.3390/cells11244040.

7. Halverson C.M.E., Clayton E.W., Garcia Sierra A., Francomano C. Patients with Ehlers-Danlos syndrome on the diagnostic odyssey: Rethinking complexity and difficulty as a hero’s journey // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2021;187(4):416-424. DOI: 10.1002/ajmg.c.31935.

8. Aubry-Rozier B., Schwitzguebel A., Valerio F. et al. Are patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome or hypermobility spectrum disorder so different? // Rheumatol. Int. 2021;41(10):1785-1794. DOI: 10.1007/s00296-021-04968-3.

9. Carroll M.B. Hypermobility spectrum disorders: A review // Rheumatol. Immunol. Res. 2023;4(2):60- 68. DOI: 10.2478/rir-2023-0010.

10. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2017;175(1):8-26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552.

11. Tinkle B., Castori M., Berglund B. et al. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome (a.k.a. Ehlers-Danlos syndrome Type III and Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type): Clinical description and natural history // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2017;175(1):48-69. DOI: 10.1002/ajmg.c.31538.

12. Ritelli M., Chiarelli N., Cinquina V. et al. Looking back and beyond the 2017 diagnostic criteria for hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: A retrospective crosssectional study from an Italian reference center // Am. J. Med. Genet. A. 2024;194(2):174-194. DOI: 10.1002/ ajmg.a.63426.

13. Yew K.S., Kamps-Schmitt K.A., Borge R. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders // Am. Fam. Physician. 2021;103(8):481- 492.

14. Tofts L.J., Simmonds J., Schwartz S.B. et al. Pediatric joint hypermobility: a diagnostic framework and narrative review // Orphanet J. Rare Dis. 2023;18(1):104. DOI: 10.1186/s13023-023-02717-2.

15. Blajwajs L., Williams J., Timmons W., Sproule J. Hypermobility prevalence, measurements, and outcomes in childhood, adolescence, and emerging adulthood: a systematic review // Rheumatol. Int. 2023;43(8):1423-1444. DOI: 10.1007/s00296-023- 05338-x.

16. Forghani I., See J., McGonigle W.C. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: Diagnostic challenges and the role of genetic testing // Genes (Basel). 2025;16(5):530. DOI: 10.3390/genes16050530.

17. Ritelli M., Chiarelli N., Cinquina V. et al. Bridging the diagnostic gap for hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders: Evidence of a common extracellular matrix fragmentation pattern in patient plasma as a potential biomarker // Am. J. Med. Genet. A. 2025;197(1):e63857. DOI: 10.1002/ ajmg.a.63857.

18. Tellman T.V., Dede M., Aggarwal V.A. et al. Systematic analysis of actively transcribed core matrisome genes across tissues and cell phenotypes // Matrix Biol. 2022;111:95-107. DOI: 10.1016/j.matbio.2022.06.003.

19. Smolgovsky S., Theall B., Wagner N., Alcaide P. Fibroblasts and immune cells: at the crossroad of organ inflammation and fibrosis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2024;326(2):H303-H316. DOI: 10.1152/ ajpheart.00545.2023.

20. Chiarelli N., Zoppi N., Cinquina V. et al. Transcriptomewide expression profiling in skin fibroblasts of patients with joint hypermobility syndrome/EhlersDanlos syndrome hypermobility type // PLoS One. 2016;11(8):e0161347. DOI: 10.1371/journal.pone.0161347.

21. Courseault J., Umar M., Bordnick P. et al. Prevalence of MTHFR polymorphisms in patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobile spectrum disorders in a US Hypermobility Clinic // ACR Open Rheumatol. 2024;6(7):399-402. DOI: 10.1002/acr2.11667.

22. Zoppi N., Chiarelli N., Binetti S. et al. Dermal fi broblast-to-myofibroblast transition sustained by αvβ3 integrin-ILK-Snail1/Slug signaling is a common feature for hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2018;1864(4 Pt A):1010- 1023. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.01.005.

23. Brock I., Prendergast W., Maitland A. Mast cell activation disease and immunoglobulin deficiency in patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome/ hypermobility spectrum disorder // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2021;187(4):473-481. DOI: 10.1002/ajmg.c.31940.

24. Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-β: the master regulator of fibrosis // Nat. Rev. Nephrol. 2016;12(6):325-338. DOI: 10.1038/nrneph.2016.48.

25. Zoppi N., Chiarelli N., Ritelli M., Colombi M. Multifaced roles of the αvβ3 integrin in Ehlers-Danlos and arterial tortuosity syndromes’ dermal fibroblasts // Int. J. Mol. Sci. 2018;19(4):982. DOI: 10.3390/ijms19040982.

26. Li Y., Zhao J., Yin Y. et al. The role of IL-6 in fibrotic diseases: Molecular and cellular mechanisms // Int. J. Biol Sci. 2022;18(14):5405-5414. DOI: 10.7150/ ijbs.75876.

27. Chiarelli N., Zoppi N., Ritelli M., et al. Biological insights in the pathogenesis of hypermobile EhlersDanlos syndrome from proteome profiling of patients’ dermal myofibroblasts // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2021;1867(4):166051. DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.166051.

28. Halper J. Basic components of connective tissues and extracellular matrix: fibronectin, fibrinogen, laminin, elastin, fibrillins, fibulins, matrilins, tenascins and thrombospondins // Halper J. (ed.) Progress in Heritable Soft Connective Tissue Diseases. 2nd ed. Springer, 2021. P. 105–126.

29. Frevert C.W., Felgenhauer J., Wygrecka M. et al. Danger-associated molecular patterns derived from the extracellular matrix provide temporal control of innate immunity // J. Histochem. Cytochem. 2018;66(4):213- 227. DOI: 10.1369/0022155417740880.

30. Zhang H., Caudle Y., Wheeler C. et al. TGFβ1/Smad2/3/Foxp3 signaling is required for chronic stress-induced immune suppression // J. Neuroimmunol. 2018;314:30-41. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.11.005.

31. Wang T.J., Stecco A., Hakim A.J., Schleip R. Fascial pathophysiology in hypermobility spectrum disorders and hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: A review of emerging evidence // Int. J. Mol. Sci. 2025;26(12):5587. DOI: 10.3390/ijms26125587.

32. Emerah A., Mostafa S., Kotb L. et al. The burden of entheseal involvement in systemic lupus erythematosus: A comparative ultrasonographic study // Clin. Rheumatol. 2024;43(1):219-226. DOI: 10.1007/s10067-023-06792-7.

33. Wang T.J., Stecco A., Schleip R. et al. Change in gliding properties of the iliotibial tract in hypermobile EhlersDanlos Syndrome // J. Ultrasound. 2023;26(4):809- 813. DOI: 10.1007/s40477-023-00775-7.

34. Jensen J.K., Nygaard R.H., Svensson R.B. et al. Biomechanical properties of the patellar tendon in children with heritable connective tissue disorders // Eur. J. Appl. Physiol. 2018;118(7):1301-1307. DOI: 10.1007/s00421-018-3854-2.

35. Atwell K., Michael W., Dubey J. et al. Diagnosis and management of hypermobility spectrum disorders in primary care // J. Am. Board. Fam. Med. 2021;34(4):838-848. DOI: 10.3122/jabfm.2021.04.200374.

36. Kciuk O., Li Q., Huszti E., McDermott C.D. Pelvic floor symptoms in cisgender women with Ehlers–Danlos syndrome: An international survey study // Int. Urogynecol. J. 2023;34(2):473-483. DOI: 10.1007/s00192-022-052969.

37. Fede C., Petrelli L., Pirri C. et al. Innervation of human superficial fascia // Front. Neuroanat. 2022;16:981426. DOI: 10.3389/fnana.2022.981426.

38. Utreras E., Keller J., Terse A. et al. Transforming growth factor-β1 regulates Cdk5 activity in primary sensory neurons // J. Biol. Chem. 2012;287(20):16917- 16929. DOI: 10.1074/jbc.M111.329979.

39. Udugampolage N., Taurino J., Bassotti A. et al. Exploring fatigue in Marfan and hypermobile Ehlers-Danlos syndromes: an analytical crosssectional study in two Italian healthcare centres // BMJ Open. 2025;15(1):e087298. DOI: 10.1136/bmjopen-2024-087298.

40. Fiengo E., Sbarbati A. Lipedema and hypermobility spectrum disorders sharing pathophysiology: A cross-sectional observational study // J. Clin. Med. 2025;14(20):7195. DOI: 10.3390/jcm14207195.

41. Scheper M., Rombaut L., de Vries J. et al. The association between muscle strength and activity limitations in patients with the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome: the impact of proprioception // Disabil. Rehabil. 2017;39(14):1391- 1397. DOI: 10.1080/09638288.2016.1196396.

42. Mense S. Innervation of the thoracolumbar fascia // Eur. J. Transl. Myol. 2019;29(3):8297. DOI: 10.4081/ ejtm.2019.8297.

43. Daylor V., Griggs M., Weintraub A. et al. Defining the chronic complexities of hEDS and HSD: a global survey of diagnostic challenges, life-long comorbidities, and unmet needs // J. Clin. Med. 2025;14(16):5636. DOI: 10.3390/jcm14165636.

44. Chiarelli N., Zoppi N., Venturini M. et al. Matrix metalloproteinases inhibition by doxycycline rescues extracellular matrix organization and partly reverts myofibroblast differentiation in hypermobile EhlersDanlos syndrome dermal fibroblasts: A potential therapeutic target? // Cells. 2021;10(11):3236. DOI: 10.3390/cells10113236.

45. Briest W., Cooper T.K., Tae H.J. et al. Doxycycline ameliorates the susceptibility to aortic lesions in a mouse model for the vascular type of Ehlers-Danlos syndrome // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011;337(3):621- 627. DOI: 10.1124/jpet.110.177782.

46. Sastry P.S.R.K. Matrix metalloproteinase inhibitors in Ehlers-Danlos syndrome: a proposal // Med. Hypotheses. 2002;59(3):314-315. DOI: 10.1016/s0306-9877(02)00175-5.

47. Shapiro J.R. Matrix metalloproteinases and their inhibition in connective tissue disorders // Expert Opin. Investig Drugs. 2018;27(9):713-720. DOI: 10.1080/13543784.2018.1512589.

48. Krishnamoorthy S. Selective inhibition of MMP-2 protein for preventing decorin cleavage linked with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome // IJHSR. 2026. DOI: 10.36838/v8i3.76. URL: https://terradocs.s3.us-east-2.amazonaws.com/IJHSR/Articles/ volume8-issue3/IJHSR_2026_83_76.pdf (дата обращения: 10.06/2026)

49. Courseault J., Kingry C., Morrison V. et al. Folate- dependent hypermobility syndrome: A proposed mechanism and diagnosis // Heliyon. 2023;9(4):e15387. DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e15387.

50. Dubacher N., Munger J., Gorosabel M. et al. Celiprolol but not losartan improves the biomechanical integrity of the aorta in a mouse model of vascular Ehlers-Danlos syndrome // Cardiovasc. Res. 2020;116(2):457-465. DOI: 10.1093/cvr/cvz095.

51. Saputra P.B.T., Widiarti W., Siahaan P.P. et al. The impact of celiprolol in vascular Ehlers-Danlos syndrome: A systematic review of current evidence // Med. Sci. (Basel). 2025;13(2):74. DOI: 10.3390/medsci13020074.