Ген MIR₁₄₂ при лимфомах: комплексный анализ cBioPortal for Cancer Genomics database и собственных данных

В в е д е н и е . МикроРНК miR-142 на многих уровнях вовлечена в пути патогенеза диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ): зрелые цепи являются онкосупрессорными и нацелены на ряд важнейших для лимфомогенеза проонкогенов.

Ц е л ь . Выполнить сравнительный анализ частоты и спектра аберраций (мутаций, статуса метилирования и нарушения копийности) в гене MIR142 в опухолевой ткани пациентов с системной ДВККЛ и первичной лимфомой центральной нервной системы (ПЛЦНС), а также провести анализ их клинического значения.

М а т е р и а л ы  и  м е т о д ы . Исследованы биоптаты 137 пациентов с системной ДВККЛ, 35 больных ПЛЦНС и 11 пациентов с реактивной лимфаденопатией (контроль). Анализировались мутации и метилирование гена MIR142. Для проверки изменения копийности локуса расположения гена MIR142 проанализированы результаты профилирования с применением микрочипов Affymetrix SNP 6.0 опухолевого материала 364 больных системной ДВККЛ и 43 – ПЛЦНС, представленные в базе данных сBioPortal for Cancer Genomics.

Р е з у л ь т а т ы . Показаны большая частота выявления мутаций в MIR142 (р = 0,010) и отличный спектр их расположения при ПЛЦНС в сравнении с системной ДВККЛ. При ПЛЦНС подгруппа пациентов с мутациями в MIR142 характеризовалась достоверно более высоким пролиферативным потенциалом опухолевого субстрата (р = 0,021). При системной ДВККЛ мутационный статус MIR142 ассоциирован с более ранним дебютом заболевания (р = 0,025), а также большей частотой вовлечения в опухолевый процесс нелимфатических органов (р = 0,046). Сравнительный анализ показал наибольшую гетерогенность представленности метилированного аллеля гена MIR142 в опухолевой лимфоидной ткани пациентов с системной ДВККЛ. В 43,6 % случаев системной ДВККЛ и 30,0 % ПЛЦНС имело место полное деметилирование анализируемого гена, что не встречалось в группе контрольных образцов (р = 0,007 и р = 0,040 соответственно). Отмечен бóльший уровень метилирования анализируемого гена у пациентов старше 60 лет как при ПЛЦНС (р = 0,042), так и при системной ДВККЛ (р = 0,077). Полученные результаты свидетельствуют о том, что основным механизмом нарушения копийности MIR142 являются микроделеционные/микродупликационные события, более частые при ПЛЦНС. Благоприятное значение для общей выживаемости при изученных лимфомах имело снижение копийности гена. Так, показатели 5-летней общей выживаемости больных ПЛЦНС составили 71,4 % в подгруппе с делециями, 56,3 % в подгруппе с дупликациями и 25 % при отсутствии изменений.

З а к л ю ч е н и е . В нашем исследовании впервые выполнен сравнительный анализ частоты и спектра аберраций (мутаций, статуса метилирования и нарушения копийности) в гене MIR142 в опухолевой ткани пациентов с системной ДВККЛ и ПЛЦНС, а также анализ их ассоциации с особенностями клинического течения данных заболеваний. В целом полученные данные в отношении отдаленных результатов терапии как системной ДВККЛ, так и ПЛЦНС косвенно согласуются с результатами более ранних работ, в которых показана ассоциация высокой экспрессии miR-142 с ухудшением показателей выживаемости пациентов с лимфомами.

1. Kumar S., Warrell J., Li S. et al. Passenger mutations in more than 2500 cancer genomes: overall molecular functional impact and consequences // Cell. 2020;180(5):915-927. DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.032.

2. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Березина О.В. и др. Метилирование генов р53-респонзивных онкосупрессорных микроРНК при гемобластозах // Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):130-142. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-130-142.

3. Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Orlov Y.L. et al. The methylation of the p53 targets the genes MIR-203, MIR-129-2, MIR-34A and MIR-34B/C in the tumor tissue of diffuse large B-cell lymphoma // Genes (Basel). 2022;13(8):1401. DOI: 10.3390/genes13081401.

4. Urbanek-Trzeciak M.O., Galka-Marciniak P., Nawrocka P.M. et al. Pan-cancer analysis of somatic mutations in miRNA genes // EBioMedicine. 2020;61:103051. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103051.

5. Langschied F., Leisegang M.S., Günther S. et al. Loss of multiple micro-RNAs uncovers multi-level restructuring of gene regulation in rodents // BMC Genomics. 2025;26(1):800. DOI: 10.1186/s12864-025-11815-3.

6. Fischer S., Handrick R., Aschrafi A., Otte K. Unveiling the principle of microRNA-mediated redundancy in cellular pathway regulation // RNA Biol. 2015;12(3):238-247. DOI: 10.1080/15476286.2015.1017238.

7. Воропаева Е.Н., Серегина О.Б., Войтко М.С. и др. Значение miR-142 в опухолевой прогрессии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы // Онкогематология. 2025;20(2):87-103. DOI: 10.17650/1818-8346-2025-20-2-87-103.

8. Roschewski M., Hodson D.J. Diffuse large B-cell lymphoma involving the central nervous system: biologic rationale for targeted therapy // Haematologica. 2024;109(2):388-400. DOI: 10.3324/haematol.2021.278613.

9. Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Карпова В.С. и др. Поражение центральной нервной системы при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме // Journal of Siberian Medical Sciences. 2022;6(4):112-132. DOI: 10.31549/2542-1174-2022-6-4-112-132.

10. Guo X., Bi L., Zhou D., Ling J. Differences between primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma and intra-lymph node diffuse large B-cell lymphoma based on proteomic research // Blood. 2024;144(1):6248. DOI: 10.1182/blood-2024-204461.

11. Severson E.A., Haberberger J., Hemmerich A. et al. Genomic profiling reveals differences in primary central nervous system lymphoma and large B-cell lymphoma, with subtyping suggesting sensitivity to BTK inhibition // Oncologist. 2023;28(1):e26-e35. DOI: 10.1093/oncolo/oyac190.

12. Воропаева Е.Н., Поспелова Т. И., Карпова В.С. и др. Мутационный профиль диффузной В-крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе // Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(3):69-84. DOI: 10.17650/2313-805X-2022936984.

13. Воропаева Е.Н., Гуражева А.А., Поспелова Т.И. и др. Эпидемиология и клинико-демографическая характеристика диффузной В-крупноклеточной лимфомы на территории г. Новосибирска // Сибирский онкологический журнал. 2021;20(1):5-15. DOI: 10.21294/1814-4861-2021-20-1-5-15.

14. Pillar N., Bairey O., Goldschmidt N. et al. MicroRNAs as predictors for CNS relapse of systemic diffuse large B-cell lymphoma // Oncotarget. 2017;8(49):86020-86030. DOI: 10.18632/oncotarget.20902.

15. Воропаева Е.Н., Серегина О.Б., Войтко М.С. и др. Частота, спектр и функциональное значение мутаций в гене MIR-142 при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме // Научные результаты биомедицинских исследований. 2025;11(4):607-627. DOI: 10.18413/2658-6533-2025-11-4-0-2.

16. Ding M., Hu J., Ni J. et al. Demethylation of microRNA-142 induced by demethylation agents plays a suppressive role in osteosarcoma cells // Oncol. Lett. 2015;9(5):2261-2267. DOI: 10.3892/ol.2015.3036.

17. Schneider C., Rasband W., Eliceiri K. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis // Nat. Methods. 2012;9(7):671-675. DOI: 10.1038/nmeth.2089.

18. Rehbein P., Schwalbe H. Integrated protocol for reliable and fast quantification and documentation of electrophoresis gels // Protein Expr. Purif. 2015;110:1-6. DOI: 10.1016/j.pep.2014.12.006.

19. Hendry P., Hannan G. Detection and quantitation of unlabeled nucleic acids in polyacrylamide gels // Biotechniques. 1996;20(2):258-264. DOI: 10.2144/96202rr03.

20. Cerami E., Gao J., Dogrusoz U. et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data // Cancer Discov. 2012;2(5):401-404. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0095.

21. Kawano S., Araki K., Bai J. et al. A gain-of-function mutation in microRNA 142 is sufficient to cause the development of T-cell leukemia in mice // Cancer Sci. 2023;114(7):2821-2834. DOI: 10.1111/cas.15794.

22. Hezaveh K., Kloetgen A., Bernhart S.H. et al. Alterations of microRNA and microRNA-regulated messenger RNA expression in germinal center B-cell lymphomas determined by integrative sequencing analysis // Haematologica. 2016;101(11):1380-1389. DOI: 10.3324/haematol.2016.143891.

23. Soltani S., Zakeri A., Tabibzadeh A. et al. A review on EBV encoded and EBV-induced host microRNAs expression profile in different lymphoma types // Mol. Biol. Rep. 2021;48(2):1801-1817. DOI: 10.1007/s11033-021-06152-z.

24. PLOS ONE Editors. Expression of concern: Overexpression of miR-142-5p and miR-155 in gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma resistant to Helicobacter pylori eradication // PLoS One. 2023;18(1):e0278797. DOI: 10.1371/journal.pone.0278797.

25. Bellon M., Lepelletier Y., Hermine O., Nicot C. Deregulation of microRNA involved in hematopoiesis and the immune response in HTLV-I adult T-cell leukemia // Blood. 2009;113(20):4914-4917. DOI: 10.1182/blood-2008-11-189845.

26. Lv M., Zhang X., Jia H. et al. An oncogenic role of miR-142-3p in human T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) by targeting glucocorticoid receptor-α and cAMP/PKA pathways // Leukemia. 2012;26(4):769-777. DOI: 10.1038/leu.2011.273.

27. Kuriyama K., Enomoto Y., Suzuki R. et al. Enforced expression of MIR142, a target of chromosome translocation in human B-cell tumors, results in B-cell depletion // Int. J. Hematol. 2018;107(3):345-354. DOI: 10.1007/s12185-017-2360-8.

28. Kwanhian W., Lenze D., Alles J. et al. MicroRNA-142 is mutated in about 20% of diffuse large B-cell lymphoma // Cancer Med. 2012;1(2):141-155. DOI: 10.1002/cam4.29.

29. Hornshøj H., Nielsen M.M., Sinnott-Armstrong N.A. et al. Pan-cancer screen for mutations in non-coding elements with conservation and cancer specificity reveals correlations with expression and survival // NPJ Genom. Med. 2018;3:1. DOI: 10.1038/s41525-017-0040-5.

30. Creugny A., Fender A., Pfeffer S. Regulation of primary microRNA processing // FEBS Lett. 2018;592(12):1980-1996. DOI: 10.1002/1873-3468.13067.

31. Casellas R., Basu U., Yewdell W.T. et al. Mutations, kataegis and translocations in B cells: understanding AID promiscuous activity // Nat. Rev. Immunol. 2016;16(3):164-176. DOI: 10.1038/nri.2016.2.

32. Radke J., Ishaque N., Koll R. et al. The genomic and transcriptional landscape of primary central nervous system lymphoma // Nat. Commun. 2022;13(1):2558. DOI: 10.1038/s41467-022-30050-y.

33. Montesinos-Rongen M., Schmitz R., Courts C. et al. Absence of immunoglobulin class switch in primary lymphomas of the central nervous system // Am. J. Pathol. 2005;166(6):1773-1779. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)62487-X.

34. Maugeri A., Barchitta M., Magnano San Lio R. et al. Epigenetic aging and colorectal cancer: state of the art and perspectives for future research // Int. J. Mol. Sci. 2020;22(1):200. DOI: 10.3390/ijms22010200.

35. Müller H.M., Oberwalder M., Fiegl H. et al. Methylation changes in faecal DNA: a marker for colorectal cancer screening? // Lancet. 2004;363(9417):1283-1285. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16002-9.

36. Roehle A., Hoefig K.P., Repsilber D. et al. MicroRNA signatures characterize diffuse large B-cell lymphomas and follicular lymphomas // Br. J. Haematol. 2008;142(5):732-744. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07237.x.

37. Lawrie C.H., Chi J., Taylor S. et al. Expression of microRNAs in diffuse large B cell lymphoma is associated with immunophenotype, survival and transformation from follicular lymphoma // J. Cell Mol. Med. 2009;13(7):1248-1260. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00628.x.