Связь изменений относительной длины теломер в течение пятнадцати лет с маркерами возрастных изменений сердечно-сосудистой системы у лиц среднего возраста по результатам исследования питания и рака в Мальмё (Швеция)

Цель . Проанализировать связь между длительными изменениями относительной длины теломер (ОДТ) и отдельными маркерами возрастных изменений сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, пульсовое давление или прием антигипертензивных препаратов (АГП) за 15-летний период наблюдения.

Материалы  и  методы .  В исследовании приняли участие 332 пациента среднего возраста с ИМ в анамнезе. ОДТ крови при первичном обследовании и спустя 15 лет определялась методом количественной ПЦР. Для сравнения логарифмического распределения ОДТ на начальном и финальном этапах исследования использовался z-тест. Разница (Δz-оценка) рассчитывалась для каждого больного как маркер относительного изменения длины теломер за 15 лет. Множественный регрессионный анализ проводился с Δz-оценкой как зависимой переменной; независимыми переменными являлись возраст, пол, исходный уровень ОДТ и клинические маркеры возрастных изменений сердечно-сосудистой системы.

Результаты .  Установлено, что исходно Δz-оценка ОДТ независимо связана как со случаями (дебютными/ повторными) ИМ (p < 0.039), так и с приемом АГП (p < 0.015) на момент начала исследования. У лиц с ИМ в анамнезе или принимающих АГП наблюдалось большее снижение z-оценки для ОДТ за период исследования, что свидетельствует о более высокой степени укорочения теломер.

Заключение . Изменения ОДТ (их истощение) крови являются потенциальным маркером возрастных изменений сердечно-сосудистой системы, что подтверждается наличием значимой и независимой корреляционной связи между Δz-оценкой и дебютным/повторным ИМ, а также исходным приемом АГП, являющимися признаками многолетней гипертонии, требующей лечения.

1. Wong J.M., Collins K. Telomere maintenance and disease // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 983–988.

2. Codd V., Mangino M., van der Harst P. et al. Common variants near TERC are associated with mean telomere length // Nat. Genet. 2010. Vol. 42. P. 197–199.

3. Ornish D., Lin J., Daubenmier J., Weidner G. et al. Increased telomerase activity and comprehensive life-style changes: a pilot study // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9. P. 1048–1057. Erratum in: Lancet Oncol. 2008. Vol. 9. P. 1124.

4. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J. et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study // Aging Cell. 2006. Vol. 5. P. 325–330.

5. Jeanclos E., Schork N.J., Kyvik K.O. et al. Telomere length inversely correlates with pulse pressure andis highly familial // Hypertension. 2000. Vol. 36. P. 195–200.

6. Sampson M.J., Winterbone M.S., Hughes J.C., Dozio N., Hughes D.A. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 283–289.

7. Olivieri F., Lorenzi M., Antonicelli R. et al. Leukocyte telomere shortening in elderly Type 2 DM patients with previous myocardial infarction // Atherosclerosis. 2009. Vol. 206. P. 588–593.

8. Gardner J.P., Li S., Srinivasan S.R., Chen W. et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 2171–2177.

9. Brouilette S., Singh R.K., Thompson J.R., Goodall A.H., Samani N.J. White cell telomere length and risk of premature myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 842–846.

10. Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Gardner J.P. et al. Leukocyte telomere length and cardiovascular disease in the cardiovascular health study // Am. J. Epidemiol. 2007. Vol. 165. P. 14–21.

11. Zee R.Y., Michaud S.E., Germer S., Ridker P.M. Association of shorter mean telomere length with risk of incident myocardial infarction: a prospective, nested case-control approach // Clin. Chim. Acta. 2009. Vol. 403. P. 139–141.

12. Zee R.Y., Ridker P.M., Chasman D.I. Genetic variants in eleven telomere-associated genes and the risk of incident cardio/cerebrovascular disease: The Women’s Genome Health Study // Clin. Chim. Acta. 2011. Vol. 412. P. 199–202.

13. Atturu G., Brouilette S., Samani N.J. et al. Short leukocyte telomere length is associated with abdominal aortic aneurysm (AAA) // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2010. Vol. 39. P. 559–564.

14. Valdes A.M., Andrew T., Gardner J.P. et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 662–664.

15. De Meyer T., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L., Van Crieklinge W., Bekaert S. Studying telomeres in a longitudinal population based study // Front. Biosci. 2008. Vol. 13. P. 2960–2970.

16. Ehrlenbach S., Willeit P., Kiechl S. et al. Influences on the reduction of relative telomere length over 10 years in the population-based Bruneck Study: introduction of a well-controlled high-throughput assay // Int. J. Epidemiol. 2009. Vol. 38. P. 1725–1734.

17. Aviv A., Chen W., Gardner J.P. et al. Leukocyte telomere dynamics: longitudinal findings among young adults in the Bogalusa Heart Study // Am. J. Epidemiol. 2009. Vol. 169. P. 323–329.

18. Farzaneh-Far R., Lin J., Epel E., Lapham K., Blackburn E., Whooley M.A. Telomere length trajectory and its determinants in persons with coronary artery disease: longitudinal findings from the heart and soul study // PLoS One. 2010. Vol. 5:e8612.

19. Brouilette S.W., Moore S.J., MacMahon A.D. et al. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Coronary Protection Study: a nested case-control study // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 107–114.

20. Hedblad B., Nilsson P., Janzon L., Berglund G. Relation between insulin resistance and carotid intimamedia thickness and stenosis in non-diabetic subjects. Results from a cross-sectional study in Malmö, Sweden // Diabet. Med. 2000. Vol. 17. P. 299–307.

21. Manjer J., Carlsson S., Elmståhl S. et al. The Malmö Diet and Cancer Study: representativity, cancer incidence and mortality in participants and non-participants // Eur. J. Cancer. Prev. 2001. Vol. 10. P. 489–499.

22. Nordfjäll K., Eliasson M., Stegmayr B. et al. Telomere length is associated to obesity parameters but with a gender difference // Obesity. 2008. Vol. 16. P. 2682–2689.

23. Rosvall M., Janzon L., Berglund G. et al. Incident coronary events and case fatality in relation to common carotid intima-media thickness // J. Intern. Med. 2005. Vol. 257. P. 430–437.

24. The National Board of Health and Welfare. Evaluation of Quality of Diagnosis of Acute Myocardial Infarction, Inpatient Register 1997 and 1995. Stockholm, Sweden: National Board of Health and Welfare, 2000.

25. Nordfjall K., Osterman P., Melander O., Nilsson P., Roos G. hTERT (-1327)T/C polymorphism is not associated with age-related telomere attrition in peripheral blood // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 358. P. 215–218.

26. Cawthon R.M. Telomere measurement by quantitative PCR // Nucleic Acids Res. 2002. Vol. 30. P. 47.

27. Printhall R.C. Basic Statistical Analysis. Seventh Edition. Pearson Education Group, US, 2003.

28. Nordfjäll K., Svenson U., Norrback K.F. et al. The individual blood cell telomere attrition rate is telomere length dependent // PLoS Genet. 2009. Vol. 5. P. 1000375.

29. Samani N.J., van der Harst P. Biological ageing and cardiovascular disease // Heart. 2008. Vol. 94. P. 537–539.

30. Minamino T., Komuro I. Vascular aging: insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008. Vol. 5. P. 637–648.

31. Butt H.Z., Atturu G., London N.J., Sayers R.D., Bown M.J. Telomere length dynamics in vascular disease: a review // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2010. Vol. 40. P. 17–26.

32. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome. (Review) // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 1049–1057.

33. Rufer N., Dragowska W., Thornbury G., Roosnek E., Lansdorp P.M. Telomere length dynamics in human lymphocyte subpopulations measured by flow cytometry // Nat. Biotechnol. 1998. Vol. 16. P. 743–747.

34. Bekaert S., De Meyer T., Rietzschel E.R. et al. Telomere length and cardiovascular risk factors in a middle-aged population free of overt cardiovascular disease // Aging Cell. 2007. Vol. 6. P. 639–647.

35. Nordfjäll K., Eliasson M., Stegmayr B. et al. Increased abdominal obesity, adverse psychosocial factors and shorter telomere length in persons reporting subjective early ageing; the MONICA Northern Sweden Study // Scand. J. Publ. Health. 2008. Vol. 36. P. 744–752.

36. Aviv A. The epidemiology of human telomeres: faults and promises // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2008. Vol. 63. P. 979–983.

37. Samani N.J., Boultby R., Butler R., Thompson J.R., Goodall A.H. Telomere shortening in atherosclerosis // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 472–473.

38. O’Donnell C.J., Demissie S., Kimura M. et al. Leukocyte telomere length and carotid artery intimal medial thickness: The Framingham Heart Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008. Vol. 28. P. 1165–1171.

39. Aviv A., Valdes A.M., Spector D.M. Human telomere biology: pitfalls of moving from the laboratory to epidemiology // Int. J. Epidemiol. 2006. Vol. 35. P. 1424–1429.

40. Kimura M., Stone R.C., Hunt S.C. et al. Measurement of telomere length by the Southern blot analysis of terminal restriction fragment lengths // Nat. Protoc. 2010. Vol. 5. P. 1596–1607.

41. Cawthon R.M., Smith K.R., O’Brien E., Sivatchenko A., Kerber R.A. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 393–395.

42. De Meyer T., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L., Van Criekinge W., Bekaert S. Telomere length and cardiovascular aging: The means to the ends? // Ageing Res. Rev. 2010 Nov 23. [Epub ahead of print].

43. Epel E.S., Merkin S.S., Cawthon R. et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men // Aging (Albany NY). 2008. Vol. 1. P. 81–88.

44. Nilsson P.M., Tufvesson H., Leosdottir M., Melander O. Telomeres and cardiovascular disease risk: an update 2013 // Transl. Res. 2013. Vol. 162. P. 371–80.

45. Masi S., D’Aiuto F., Martin-Ruiz C. et al. NSHD scientific and data collection teams. Rate of telomere shortening and cardiovascular damage: a longitudinal study in the 1946 British Birth Cohort // Eur. Heart J. 2014 Dec 7. Vol. 35 (46). P. 3296–3303.

46. Rietzschel E.R., Bekaert S., De Meyer T. Telomeres and atherosclerosis: the attrition of an attractive hypothesis // J. Am. Coll. Cardiol. 2016 May 31. Vol. 67 (21). P. 2477–2479.

47. Weischer M., Bojesen S.E., Nordestgaard B.G. Telomere shortening unrelated to smoking, body weight, physical activity, and alcohol intake: 4,576 general population individuals with repeat measurements 10 years apart // PLoS Genet. 2014 Mar 13. Vol. 10 (3):е1004191.

48. Dalgård C., Benetos A., Verhulst S et al. Leukocyte telomere length dynamics in women and men: menopause vs age effects// Int. J. Epidemiol. 2015. Vol. 44 (5):1688-95.

49. Baragetti A., Palmen J., Garlaschelli K. et al. Telomere shortening over 6 years is associated with increased subclinical carotid vascular damage and worse cardiovascular prognosis in the general population // J. Intern Med. 2015 Apr. Vol. 277 (4). P. 478–487.

50. Ellehoj H., Bendix L., Osler M. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease in a cohort of 1,397 Danish men and women // Cardiology. 2016. Vol. 133 (3). P. 173–177.