Оценка влияния активности CYP₃A на профиль эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Введение. Флувоксамин используется для лечения пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом, причем немалая доля пациентов данной группы не отвечает должным образом на терапию, у многих отмечается развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций. В ранее проводимых исследованиях показано, что в биотрансформации флувоксамина принимает участие CYP₃A, активность которого во многом зависит от полиморфизма кодирующего его гена.
Цель. Изучить влияние активности CYP₃A на профиль эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с расстройствами депрессивного спектра, коморбидными с алкогольной зависимостью.
Материалы и методы. В исследовании принимало участие 96 мужчин с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью (средний возраст — 39.9 ± 15.4 г.). Для лечения применяли флувоксамин в дозе 125.0 ± 50.3 мг/сут. Профиль эффективности оценивали с помощью валидизированных психометрических шкал, профиль безопасность терапии — при помощи международной валидизированной шкалы оценки выраженности побочного действия UKU. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Активность CYP₃A оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по отношению концентраций эндогенного субстрата и его метаболита в моче (6β-гидроксикортизол/ кортизол).
Результаты. В ходе проведенного анализа не были получены статистически значимые результаты в показателях оценки эффективности (баллы по шкале HAMD к концу курса терапии: генотип GG — 4.0 балла [2.0; 8.0], генотип GA — 3.0 балла [1.0; 5.0], p > 0.999) и безопасности (баллы по шкале UKU: генотип GG — 3.0 балла [1.0; 5.0], генотип GA — 4.0 балла [3.0; 4.0], p > 0.999).
Заключение. В исследовании, проведенном в группе из 96 пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом, было продемонстрировано отсутствие влияния активности CYP₃A на показатели клинической эффективности и безопасности флувоксамина. 

1. Boschloo L., Vogelzangs N., Smit J.H. et al. Comorbidity and risk indicators for alcohol use disorders among persons with anxiety and/or depressive disorders: findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA) // J. Affect. Disord. 2011. Vol. 131 (1–3). P. 233–242.

2. Gautam S., Jain A., Gautam M., Vahia V.N., Grover S. Clinical practice guidelines for the management of depression // Ind. J. Psychiatry. 2017. Vol. 59. P. 34–50. doi: 10.4103/0019-5545.196973.

3. Spear B.B., Heath-Chiozzi M., Huff J. Clinical application of pharmacogenetics // Trends Mol. Med. 2001. Vol. 7 (5). P. 201–204. PMID: 11325631.

4. Williams P.A., Cosme J., Vinkovic D.M. et al. Crystal structures of human cytochrome P450 3A4 bound to metyrapone and progesterone // Science. 2004 Jul 30. Vol. 305 (5684). P. 683–686.

5. Klein K., Zanger U.M. Pharmacogenomics of cytochrome P450 3A4: recent progress toward the “missing heritability” problem // Front. Genet. 2013. Vol. 4:12. Published online 2013 Feb 25. doi: 10.3389/fgene.2013.00012.

6. Lee J.S., Cheong H.S., Kim L.H. et al. Screening of genetic polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 genes // Korean J. Physiol. Pharmacol. 2013 Dec. Vol. 17 (6). P. 479–484. doi: 10.4196/kjpp.2013.17.6.479.

7. Van Schaik R.H. Dose adjustments based on pharmacogenetics of CYP450 еnzymes // EJIFCC. 2008 Apr. Vol. 19 (1). P. 42–47.

8. Flannery B.A., Volpicelli J.R., Pettinati H.M. Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale // Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. Vol. 23 (8). P. 1289–1295.

9. Busner J., Targum S.D. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice // Psychiatry (Edgmont). 2007 Jul. Vol. 4 (7). P. 28–37.

10. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatr. Scand. 1983 Jun. Vol. 67 (6). P. 361–370.

11. Hamilton M. A rating scale for depression // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960 Feb. Vol. 23. P. 56–62.

12. Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a crosssectional study of side effects in neuroleptic-treated patients // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 334. 1987. Vol. 76. P. 1–100.

13. Lutz U., Bittner N., Ufer M., Lutz W.K. Quantification of cortisol and 6 beta-hydroxycortisol in human urine by LC-MS/MS, and gender-specific evaluation of the metabolic ratio as biomarker of CYP3A activity // J. Chromatogr. B. 2010 Jan 1. Vol. 878 (1). P. 97–101. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.11.023.

14. Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Ryzhikova K.A. et al. The influence of CYP3A5 polymorphisms on haloperidol treatment in patients with alcohol addiction // Pharmgenomics Pers. Med. 2017 Dec 28. Vol. 11. P. 1–5. doi: 10.2147/PGPM.S144503.

15. Sychev D.A., Zastrozhin M.S., Miroshnichenko I.I. et al. Genotyping and phenotyping of CYP2D6 and CYP3A isoenzymes in patients with alcohol use disorder: correlation with haloperidol plasma concentration // Drug Metab. Pers. Ther. 2017 Sep 26. Vol. 32 (3). P. 129–136. doi: 10.1515/dmpt-2017-0021.

16. Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Denisenko N.P. et al. Effects of CYP2D6 genetic polymorphisms on the efficacy and safety of fluvoxamine in patients with depressive disorder and comorbid alcohol use disorder // Pharmgenomics Pers. Med. 2018 Jun 29. Vol. 11. P. 113–119. doi: 10.2147/PGPM.S160763.

17. Zastrozhin M.S., Sorokin A.S., Agibalova T.V. et al. Using a personalized clinical decision support system for bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine dosing in patients with anxiety disorders based on the pharmacogenomic markers // Hum. Psychopharmacol. 2018 Nov. Vol. 33 (6): e2677. doi: 10.1002/hup.2677.