Сенсибилизация гепарином мю-рецепторов, инициированных фентанилом

Гепарин является антикоагулянтом, широко применяемым в клинической практике. Помимо антикоагуляционной активности гепарин обладает цитостатическим, бактериостатическим, антилипемическим, радио-протективным действием, проявляет антиаллергический и гипотензивный эффекты. Гепарин модулирует кар-диотропные, нейротропные, антигипоксические, антиишемические свойства регуляторных пептидов и фармакологических средств, применяющихся при обезболивании и наркозе. При этом крайне мало информации об антиноцицептивном действии гепарина.

Цель настоящей работы — изучение влияния гепарина при сочетанном применении с опиоидным агонистом фентанилом на мю-рецепторы на спинальном и супраспинальном уровнях. В опытах на лабораторных крысах установлено, что гепарин при предварительном и совместном введении с фентанилом увеличивает латентный период реакции отведения хвоста и реакции облизывания лап. Налоксон, являющийся антагонистом опиоидных рецепторов, снижает антиноцицептивную эффективность. Протамина сульфат также снижает уровень сенсибилизации гепарином опиоидных рецепторов.

Таким образом, полученные данные позволяют говорить о сенсибилизирующем действии гепарина на мю-опиоидные рецепторы, инициированные агонистом, на спинальном и супраспинальном уровнях.

1. Кондашевская М.В., Кудрин В.С., Клодт П.М. Новые аспекты действия гепарина // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2000. Т. 130, № 12. С. 613-616.

2. Mishra-Gorur K., Castellot J.J., jr. Heparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorylation in vascular smooth muscle cells // J. Cell Physiol. 1999. Vol. 178 (2). P. 205-215.

3. Gori A.M., Pepe G., Attanasio M. et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration // Thromb. Haemost. 1999. Vol. 81 (4). P. 589-593.

4. Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. Vol. 19 (5). P. 1276-1283.

5. Лукашин Б.П., Софронов Г.А. Радиозащитное действие цистамина и гепарина в опытах на мышах с различной резистентностью // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 1996. Т. 121, № 5. С. 544-546.

6. Lever R., Page C.P. Novel drug opportunities for heparin // Nat. Rev. Drug Discov. 2002. Vol. 1 (2). P. 140148.

7. Coombe D.R., Kett W.C. Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights // Cell. Mol. Life Sci. 2005. Vol. 62 (4). P. 410-424.

8. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А. Биологические и клинические основы апитерапии: Монография. Н. Новгород, 2011. 400 с.

9. Пурсанов К.А., Хомутов А.Е., Бутылин А.Г. Влияние гепарина на антиноцицептивные свойства ок-ситоцина // Мед. альманах. 2009. № 4 (9). С. 198200.

10. Хомутов А.Е., Дерюгина А.В. Гепаринология: физиолого-биохимические и биомедицинские аспекты: Учеб. пособие. Н. Новгород, 2019. 620 с.

11. Yamamura H., Ohya S., Muraki K., Imaizumi Y. Involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate formation in the voltage-dependent regulation of the Ca2+ concentration in porcine coronary arterial smooth muscle cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. Vol. 342 (2). P. 486-496.

12. Кондашевская М.В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности // Вестн. РАМН. 2010. № 7. С. 35-43.

13. Кондашевская М.В. Роль гепарина в иммунных, воспалительных и репаративных процессах // Клин. и эксперимент. морфология. 2012. № 5. С. 64-70.

14. Nemeth K., Kurucz I. Suppression of Ca2+ influx by unfractionated heparin in non-excitable intact cells via multiple mechanisms // Biochem. Pharmacol. 2005. Vol. 69 (6). P. 929-940.

15. Феофанова М.А., Францева Ю.В., Журавлёв Е.В., Баранова Н.В., Потеха Е.В. Химические равновесия в системе ион СО2+ - гепарин - пролин // Вестн. Тверского гос. ун-та. 2014. № 2. С. 13-18.

16. Феофанова М.А., Францева Ю.В., Лапшин С.В. Комплексообразование в системе гепарин - ион металла // Координационная химии. 2012. Т. 38, № 5. С. 387-392.

17. Арсютов О.В., Арсютов В.П. Роль гистамина, серотонина, катехоламинов, гепарина, ксантинокси-дазы в заживлении поврежденной во время операции брюшины // Вестн. Чувашского ун-та. 2013. № 3. С. 363-368.

18. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. 488 с.

19. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Комплексное соединение гепарина с гистамином, его физико-химические и биологические свойства // Вопр. мед. химии. 1990. Т. 36, № 4. С. 55-57.

20. Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Андреева Л.А. и др. Комплекс гепарина с пептидом Arg-Pro-Gly-Pro и его антикоагулянтно-фибринолитические и гипогликемические эффекты // Изв. РАН. Серия биологическая. 2012. № 1. С. 72-77.

21. Ляпина Л.А., Оберган Т.Ю., Григорьева М.Е., Май-стренко Е.С., Калугина М.Д. Сравнительные исследования антикоагулянтных соединений гепарина с аминокислотами — аланином, валином и глицином // Междунар. журн. прикладных и фундамент. исследований. 2015. № 11. С. 412-415.

22. Иванова Д.М., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Сравнительное исследование анальгетической активности фрагмента АКТГ4-10 и его аналога семакса // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2007. Т. 143, № 1. С. 4-12.

23. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Перепелюк З.В. Модификация гепарином кардиотропных эффектов тиролиберина на модели изолированного сердца крысы после тотальной ишемии // VIII Междунар. науч.-практ. конф. Прага, 2012. С. 11-18.

24. Hasbi A., Allouche S., Sichel F. et al. Internalization and recycling of the delta-opioid receptor are dependent on a phosphorylation-dephosphorylation mechanism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 293 (1). P. 237-247.

25. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Ульянова А.М., Тарасов Ю.А. Участие гепариновых комплексов в регуляции гемостатической и инсулярной систем организма // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: тез. докл. Казань, 2001. С. 379-380.

26. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.; Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.

27. Дрозд Н.Н., Луньков А.П., Ильина А.В., Варламов B. П. Нейтрализация антикоагулянтной активности гепаринов конъюгатом кватернизированного хитозана с галловой кислотой // Изв. Уфимского научного центра РАН. 2018. № 3 (2). С. 7-12.

28. Судаков С.К., Башкатова В.Г., Колпаков А.А., Три-губ М.М. Периферическое введение лоперамида и метилналоксона подавляет тревожность у крыс // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2010. Т. 149, № 3. С. 244-246.

29. Перфилов Д.В., Баранов М.В., Черногоров Р.В. Способы оценки ноцицептивной чувствительности в экспериментальных исследованиях и клинике // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38, № 2. C. 75-80.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.

31. Липатов В.А., Крюков А.А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть I // Рос. мед.-биол. вестн. им. академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, № 1. С. 80-92.

32. Липатов В. А., Крюков А. А., Северинов Д.А., Саакян А.Р. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo. Часть II // Рос. мед.-биол. вестн. им. академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, № 2. С. 245-257.

33. Филаретова Л.П. Стресс в физиологических исследованиях // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96, № 9. С. 924-935.

34. Кондашевская М.В., Кактурский Л.В. Нарушение адаптации при посттравматическом стрессовом расстройстве и его коррекция введением малых доз гепарина в эксперименте // Клин. и эксперимент. морфология. 2018. № 3. С. 63-68.

35. Smith A., Surviladze Z., Gaudet E.A. et al. p110P and p1105 phosphatidylinositol 3-kinases up-regulate FceRI-activated Ca2+ influx by enhancing inositol 1,4,5,-trisphosphate production // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (20). P. 17213-17220.

36. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Лушникова О.В., Пе-репелюк З.В. Потенцирование гепарином антино-цицептивного действия нейропептида FMRFa на супраспинальном уровне // Биомедицина. 2015. № 2. С. 73-79.