Профиль экспрессии ряда микроРНК в плаценте при своевременных и преждевременных родах

Введение. Сравнительный анализ уровней экспрессии ряда микроРНК (миРНК) в плацентах, полученных при своевременных и спонтанных преждевременных родах (ПР), позволит выявить те миРНК, которые участвуют в генезе спонтанных ПР. МиРНК, характеризующиеся аберрантной экспрессией в тканях плаценты, могут являться перспективными биомаркерами в крови беременных для оценки риска спонтанных ПР.
Цель. Сравнительный анализ уровней экспрессии ряда микроРНК в ткани плаценты у женщин при своевременных и преждевременных родах.
Материалы и методы. Проведен анализ уровня экспрессии ряда миРНК в ткани плаценты от 30 пациенток с ПР и перинатальными потерями (1-я группа), от 30 пациенток с ПР без перинатальных потерь (2-я группа), от 30 родильниц со своевременными родами (3-я группа). Изучали уровень экспрессии следующих миРНК: 31, 100, 146, 150, 20a, 204, 221, 223, 1246, 128, let7a, 126, 451, 92a, 23a, 21, 125b, 26a, 29b, 191 и U6. Для этого поэтапно проводили депарафинизацию материала с использованием минерального масла, экстракцию РНК, реакцию обратной транскрипции и полимеразную цепную реакцию в реальном времени.
Результаты.. Установлено, что при ПР в образцах плацент отмечается статистически значимое увеличение уровней экспрессии миРНК-125b, миРНК-29b и снижение уровня экспрессии миРНК-451 по сравнению с плацентами при своевременных родах. При наличии ПР с перинатальными потерями зарегистрировано статистически значимое снижение уровня экспрессии миРНК-150 в плаценте, а при отсутствии перинатальных потерь – увеличение уровня экспрессии миРНК-223 и миРНК-31 по сравнению с плацентами при своевременных родах. Кроме того, при ПР с перинатальными потерями по сравнению с ПР без перинатальных потерь отмечается статистически значимо более низкий уровень экспрессии миРНК-221 и миРНК-223.
Заключение.. Аберрантные значения уровней экспрессии миРНК-125b, миРНК-29b и миРНК-451 в плацентах пациенток с ПР свидетельствуют об их участии в патогенезе последних, по-видимому, за счет нарушения регуляции процессов ангиогенеза, апоптоза, инвазии трофобласта и метаболизма глюкозы.

1. Щеголев А.И. Современная морфологическая классификация повреждений плаценты // Акушерство и гинекология. 2016;4:16–23. doi: 10.18565/aig.2016.4.16-23.

2. Robbins J.R., Bakardjiev A.I. Pathogens and the placental fortress // Curr. Opin. Microbiol. 2012;15(1):36–43. doi: 10.1016/j.mib.2011.11.006.

3. Щеголев А.И., Серов В.Н. Клиническая значимость поражений плаценты // Акушерство и гинекология. 2019;3:54–62. doi: 10.18565/aig.2019.3.54-62.

4. Низяева Н.В. Гистологические критерии воспалительных изменений плодных оболочек, плаценты и пуповины // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. 2018;3:180–188. doi: 10.17513/mjfi.12172.

5. Fromm B., Domanska D., Høye E. et al. MirGeneDB 2.0: the metazoan microRNA complement // Nucleic Acids Res. 2020;8:48(D1):D132–D141. doi: 10.1093/nar/gkz885.

6. Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А., Романова А.А., Логвинов С.В. МикроРНК и преждевременная овариальная недостаточность // Акушерство и гинекология. 2020;1:40–46. doi: 10.18565/aig.2020.1.40-46.

7. Ardekani A.M., Naeini M.M. The role of microRNAs in human diseases // Avicenna J. Med. Biotechnol. 2010;2(4):161–179.

8. Ali A., Hadlich F., Abbas M.W. et al. MicroRNAmRNA networks in pregnancy complications: a comprehensive downstream analysis of potential biomarkers // Int. J. Mol. Sci. 2021;22(5):2313. doi: 10.3390/ijms22052313.

9. Gu Y., Sun J., Groome L.J., Wang Y. Differential miRNA expression profiles between the first and third trimester human placentas // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013;304(8):E836–E843. doi: 10.1152/ajpendo.00660.2012.

10. Donker R.B., Mouillet J.F., Chu T. et al. The expression profile of C19MC microRNAs in primary human trophoblast cells and exosomes // Mol. Hum. Reprod. 2012;18(8):417–424. doi: 10.1093/molehr/gas013.

11. Гусар В.А., Тимофеева А.В., Кан Н.Е. и др. Профиль экспрессии плацентарных микроРНК – регуляторов окислительного стресса при синдроме задержки роста плода // Акушерство и гинекология. 2019;1:74–80. doi: 10.18565/aig.2019.1.74-80.

12. Hromadnikova I., Kotlabova K., Hympanova L., Krofta L. Cardiovascular and cerebrovascular disease associated microRNAs are dysregulated in placental tissues affected with gestational hypertension, preeclampsia and intrauterine growth restriction // PLoS One. 2015;10(9):e0138383. doi: 10.1371/journal.pone.0138383.

13. Низяева Н.В., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. и др. МикроРНК как важные диагностические предвестники развития акушерской патологии // Вестн. РАМН. 2015;70(4):484–492. doi: 10.15690/vramn.v70.i4.1416.

14. Histopathology Specimens. Clinical, Pathological and Laboratory Aspects / ed. by D.C. Allen, R.I. Cameron. Springer, 2013.

15. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2–ΔΔCT method // Methods. 2001;25(4):402. doi: 10.1006/meth.2001.1262.

16. Низяева Н.В. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика поражений плаценты и их роль в патогенезе преэклампсии: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2021. 48 с.

17. Hosseini M.K., Gunel T., Gumusoglu E., Benian A., Aydini K. MicroRNA expression profiling in placenta and maternal plasma in early pregnancy loss // Mol. Med. Rep. 2018;17(4):4941–4952. doi: 10.3892/mmr.2018.8530.

18. Xu P., Zhao Y., Liu M. et al. Variations of microRNAs in human placentas and plasma from preeclamptic pregnancy // Hypertension. 2014;63(6):1276–1284. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02647.

19. Рileczki V., Cojocneanu-Petric R., Maralani M., Neagoe I.B., Sandulescu R. MicroRNAs as regulators of apoptosis mechanisms in cancer // Clujul. Med. 2016;89(1):50–55. doi: 10.15386/cjmed-512.

20. Landskroner-Eiger S., Moneke I., Sessa W.C. miRNAs as modulators of angiogenesis // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013;3(2):a006643. doi: 10.1101/cshperspect.a006643.

21. Lenkala D., LaCroix B., Gamazon E.R. et al. The impact of microRNA expression on cellular proliferation // Hum. Genet. 2014;133(7):931–938. doi: 10.1007/s00439-014-1434-4.

22. Barton J.R., Woelkers D.A., Newman R.B. et al. Placental growth factor predicts time to delivery in women with signs or symptoms of early preterm preeclampsia: a prospective multicenter study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020;222(3):259.e1–259.e11. doi: 10.1016/j.ajog.2019.09.003.

23. Alpini G., Glaser S.S., Zhang J.P.et al. Regulation of placenta growth factor by microRNA-125b in hepatocellular cancer // J. Hepatol. 2011;55(6):1339–1345. doi: 10.1016/j.jhep.2011.04.015.

24. Chao C.T., Yeh H.Y., Yuan T.H. et al. MicroRNA-125b in vascular diseases: An updated systematic review of pathogenetic implications and clinical applications // J. Cell Mol. Med. 2019;23(9):5884–5894. doi: 10.1111/jcmm.14535.

25. Chen D.B., Zheng J. Regulation of placental angiogenesis // Microcirculation. 2014;21(1):15–25. doi: 10.1111/micc.12093.

26. Ray A., Ray B.K. Suppression of vascular endothelial growth factor expression in breast cancer cells by microRNA-125b-mediated attenuation of serum amyloid A activating factor-1 level // Oncoscience. 2019;6(5-6):337–348. doi: 10.18632/oncoscience.483.

27. Zhou S., Zhang P., Liang P., Huang X. The expression of miRNA-125b regulates angiogenesis during the recovery of heat-denatured HUVECs // Burns. 2015;41(4):803–811. doi:10.1016/j.burns.2014.10.012

28. He J., Jing Y., Li W. et al. Roles and mechanism of miR-199a and miR-125b in tumor angiogenesis //

29. PLoS One. 2013;8(2):e56647. doi: 10.1371/journal.pone.0056647.

30. Yang W., Wang A., Zhao C. et al. miR-125b enhances IL-8 production in early-onset severe preeclampsia by targeting sphingosine-1-phosphate lyase 1 // PLoS One. 2016;11(12):e0166940. doi: 10.1371/journal.pone.0166940.

31. Li Q., Han Y., Xu P. et al. Elevated microRNA-125b inhibits cytotrophoblast invasion and impairs endothelial cell function in preeclampsia // Cell Death Discov. 2020;13(6):35. doi: 10.1038/s41420-020-0269-0.

32. Kalhan S., Rossi K., Gruca L., Burkett E., O’Brien A. Glucose turnover and gluconeogenesis in human pregnancy // J. Clin. Invest. 1997;100(7):1775–1781. doi: 10.1172/JCI119704.

33. Ermini L., Nuzzo A.M., Ietta F. et al. Placental glucose transporters and response to bisphenol A in pregnancies from of normal and overweight mo thers // Int. J. Mol. Sci. 2021;22(12):6625. doi: 10.3390/ijms22126625.

34. Huang Y.F., Zhang Y., Liu C.X., Huang J., Ding G.H. microRNA-125b contributes to high glucose-induced reactive oxygen species generation and apoptosis in HK-2 renal tubular epithelial cells by targeting angiotensin-converting enzyme 2 // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016;20(19):4055–4062.

35. Zhang G., Zhou S., Yang Q., Liu F. MicroRNA-125b reduces glucose uptake in papillary thyroid carcinoma cells // Oncol. Lett. 2020;20(3):2806–2810. doi: 10.3892/ol.2020.11832.

36. Illsley N.P., Baumann M.U. Human placental glucose transport in fetoplacental growth and metabolism // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866(2):165359. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.12.010.

37. Lüscher B.P., Marini C., Joerger-Messerli M.S. et al. Placental glucose transporter (GLUT)-1 is down-regulated in preeclampsia // Placenta. 2017;55:94–99. doi: 10.1016/j.placenta.2017.04.023.

38. Tang W., Guo J., Gu R. et al. MicroRNA-29b-3p inhibits cell proliferation and angiogenesis by targeting VEGFA and PDGFB in retinal microvascular endothelial cells // Mol. Vis. 2020;26:64–75.

39. Teng Y., Zhang Y., Qu K. et al. MicroRNA-29B (mir-29b) regulates the Warburg effect in ovarian cancer by targeting AKT2 and AKT3 // Oncotarget. 2015;6(38):40799–40814. doi: 10.18632/oncotarget.5695.

40. Dini S., Zakeri M., Ebrahimpour S., Dehghanian T., Esmaeli A. Quercetin-conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticles modulate glucose metabolism-related genes and miR-29 family in the hippocampus of diabetic rats // Sci. Rep. 2021;11(1):8618. doi: 10.1038/s41598-021-87687-w.

41. Yuan G., Zhao Y., Wu D., Gao Ch. Mir-150 up-regulates Glut1 and increases glycolysis in osteosarcoma cells // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017;18(4):1127–1131. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.4.1127.

42. Guo H., Nan Y., Zhen Y. et al. miRNA-451 inhi bits glioma cell proliferation and invasion by downregulating glucose transporter 1 // Tumour Biol. 2016;37(10):13751–13761. doi: 10.1007/s13277-016-5219-3.

43. Langdown M.L., Sugden M.C. Enhanced placental GLUT1 and GLUT3 expression in dexamethasoneinduced fetal growth retardation // Mol. Cell Endocrinol. 2001;185(1–2):109–117. doi: 10.1016/s0303-7207(01)00629-3.

44. Sanders A.P., Burris H.H., Just A.C. et al. microRNA expression in the cervix during pregnancy is associated with length of gestation // Epigenetics. 2015;10(3):221–228. doi: 10.1080/15592294.2015.1006498.

45. Kim S., Lee K.S., Choi S. et al. NF-κB-responsive miRNA-31-5p elicits endothelial dysfunction associated with preeclampsia via down-regulation of endothelial nitricoxide synthase // J. Biol. Chem. 2018;293(49):18989–19000. doi: 10.1074/jbc.RA118.005197.

46. Hu B., Xu G., Tang J. et al. microRNA221 is involved in human placental development by targeting DDIT4 // Cell. Physiol. Biochem. 2019;52(2):254–262. doi: 10.33594/000000019.

47. Ji L.X., Liu J. MicroRNA-221/222 participates in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy via promoting the apoptosis of human placental trophoblast HTR-8 cells // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2018;26(8):607–611. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.08.009. (In Chinese)

48. Zhao H., Tao S. MiRNA-221 protects islet β cell function in gestational diabetes mellitus by targeting PAK1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;520(1):218–224. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.09.139.