Влияние новых производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)- она с остатками аминокислот и дипептидов на активность главной (Mpro) и папаиноподобной (PLpro) протеаз SARS-CoV-2

Введение . Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, является высококонтагиозным заболеванием со значительным риском развития осложнений вплоть до летального исхода. Разработка анти- SARS-CoV-2 препаратов началась практически сразу после идентификации вируса, при этом обозначились две перспективные фармакологические мишени – основная и папаиноподобная протеазы.

Цель . Оценка влияния новых производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она с остатками аминокислот и дипептидов на активность протеаз SARS-CoV-2 in vitro.

Материалы и методы . Изучаемые вещества получали из коммерчески доступной 2-амино-4,5- диметоксибензойной кислоты, которую гетероциклизовали до 2-алкил-6,7-диметокси-3,1-бензоксазин-4-онов с последующим взаимодействием с аминокислотами и дипептидами. Изменение активности вирусных протеаз оценивали спектрофотометрически с использованием соответствующих субстратов. В ходе исследования рассчитывали коэффициент полуингибиции IC50.

Результаты . В ходе исследования было установлено, что полученные соединения проявляют выраженную ингибирующую активность по отношению как к основной, так и папаиноподобной протеазе SARS-CoV-2 с диапазоном IC50 0.012–0.100 и 0.013–0.100 мкМ/мл соответственно. Наиболее выраженное действие установлено для соединения 3h с фрагментом дипептида глицил-триптофан с изопропильным радикалом, которое снижало активность основной протеазы (IC50 0.012 ± 0.005 мкМ/мл) и папаиноподобной протеазы (IC50 0.013 ± 0.009 мкМ/мл).

Заключение . Соединение 3h, содержащее изопропильный радикал и дипептид глицил-триптофан, может стать перспективным объектом для дальнейшего изучения и разработки на его основе нового противовирусного средства.

1. Pitsillou E., Liang J., Ververis K. et al. Identifi cation of small molecule inhibitors of the deubiquitinating activity of the SARS-CoV-2 papain-like protease: in silico molecular docking studies and in vitro enzymatic activity assay // Front. Chem. 2020;8:623971. DOI: 10.3389/fchem.2020.623971.

2. Abdelmonsef A., Amal I., Mosallam A. et al. Synthesis and in silico docking study of some new quinazolin- 2,4-diones targeting COVID-19 (SARS-CoV-2) main protease: a search for anti-COVID19 drug candidates // Egypt. J. Chem. 2022. DOI: 10.21608/ejchem.2022.117407.5296.

3. Jin Z., Du X., Xu Y. et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors // Nature. 2020;582(7811):289-293. DOI: 10.1038/s41586-020-2223-y.

4. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak // J. Autoimmun. 2020;109:102433. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102433.

5. Чиряпкин А.С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений // Juvenis scientia. 2022;8(5):16-30. DOI: 10.32415/ jscientia_2022_8_5_16-30.

6. Bhowmick S., AlFaris N.A., ALTamimi J.Z. et al. Identifi cation of bio-active food compounds as potential SARS-CoV-2 PLpro inhibitors-modulators via negative image-based screening and computational simulations // Comput. Biol. Med. 2022;145:105474. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2022.105474.

7. Drożdżal S., Rosik J., Lechowicz K. et al. An update on drugs with therapeutic potential for SARSCoV- 2 (COVID-19) treatment // Drug Resist. Updat. 2021;59:100794. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100794.

8. Lee J.Y., Shin Y.S., Jeon S. et al. Design, synthesis and biological evaluation of 2-aminoquinazolin- 4(3H)-one derivatives as potential SARS-CoV-2 and MERS-CoV treatments // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021;39:127885. DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127885.

9. Lee J.Y., Shin Y.S., Jeon S. et al. Synthesis and biological evaluation of 2-benzylaminoquinazolin-4(3H)-one derivatives as a potential treatment for SARS-CoV-2 // Bull. Korean Chem. Soc. 2022;43(3):412-416. DOI: 10.1002/bkcs.12470.

10. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Glushko A.A. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidine-4(3h)-one derivatives as agents for the treatment of Alzheimer’s disease // Chimica Techno Acta. 2022;9(2):20229204. DOI: 10.15826/chimtech.2022.9.2.04.

11. Banerjee R., Perera L., Viranda Tillekeratne L.M. Potential SARS-CoV-2 main protease inhibitors // Drug Discov. Today. 2021;26(3):804-816. DOI: 10.1016/j.drudis.2020.12.005.

12. Singh N., Villoutreix B.O. Resources and computational strategies to advance small molecule SARS-CoV-2 discovery: Lessons from the pandemic and preparing for future health crises // Comput. Struct. Biotechnol. J. 2021;19:2537-2548. DOI: 10.1016/j.csbj.2021.04.059.

13. Rothan H.A., Teow T.C. Cell-based high-throughput screening protocol for discovering antiviral inhibitors against SARS-CoV-2 main protease (3CLpro) // Mol. Biotechnol. 2021;63(3):240-248. DOI: 10.1007/s12033-021-00299-7.

14. Громова О.А., Пронин А.В., Торшин И.Ю. и др. Нейротрофический и антиоксидантный потенциал нейропептидов и микроэлементов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(4):92- 100. DOI: 10.14412/2074-2711-2015-4-92-100.

15. Nagu P., Parashar A., Behl T., Mehta V. CNS implications of COVID-19: a comprehensive review // Rev. Neurosci. 2020;32(2):219-234. DOI: 10.1515/revneuro-2020-0070.