Роль эндотоксинемии в повреждении суставов при ревматоидном артрите

В в е д е н и е . Ревматоидный артрит (РА) – хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся прогрессирующим структурным повреждением суставов. Несмотря на эффективность глюкокортикостероидов (ГКС) в контроле воспаления, их влияние на долгосрочные рентгенологические исходы неоднозначно.

Ц е л ь . Оценить ассоциацию длительной терапии ГКС с выраженностью структурного повреждения суставов и проанализировать роль эндотоксинемии и ангиогенеза как возможных медиаторов этих изменений.

М а т е р и а л ы  и  м е т о д ы . Проведен сравнительный анализ пациентов с РА (81 чел.), получавших длительную терапию ГКС, и 17 условно здоровых добровольцев (контрольная группа). Оценивали рентгенологические показатели (эрозии, сужение суставных щелей (ССЩ), индекс по шкале Sharp – van der Heijde). Измеряли концентрацию липополисахарида (ЛПС), липополисахарид-связывающего белка (ЛСБ), бактерицидного/повышающего проницаемость белка (BPI), растворимого CD14 (sCD14), зонулина, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и других маркеров. Также проведен медиационный анализ.

Р е з у л ь т а т ы . У пациентов, длительно принимавших ГКС, выявлены более выраженные структурные повреждения по сравнению с группой контроля: суммарный балл эрозий – 9,5 против 2,0 (p = 0,003), ССЩ – 35,0 против 25,0 (p = 0,005), индекс по Sharp – van der Heijde – 42,0 против 27,0 (p = 0,003) соответственно. Отмечено более чем трехкратное повышение ЛПС (151,92 против 49,25 нг/мл; p < 0,001) и увеличение VEGF (122,0 против 118,0 пг/мл; p = 0,010) соответственно без различий по зонулину. Медиационный анализ показал значимый косвенный эффект ГКС, оказываемый на ССЩ и реализуемый через каскад ГКС → ЛПС → VEGF → ССЩ (p = 0,049) при отсутствии прямого эффекта (p = 0,112). Общий эффект ГКС также был значим (9,651; p = 0,023).

З а к л ю ч е н и е . Длительная терапия ГКС ассоциирована с усилением структурного повреждения суставов и реализует свое влияние преимущественно через эндотоксин-ангиогенные механизмы, что требует осторожного применения и более тщательного мониторинга биомаркеров воспаления и ангиогенеза.

1. Jahid M., Khan K.U., Rehan-Ul-Haq, Ahmed R.S. Overview of rheumatoid arthritis and scientific understanding of the disease // Mediterr. J. Rheumatol. 2023;34(3):284-291. DOI: 10.31138/mjr.20230801. oo.

2. Brandt L.L.N., Schulze-Koops H., Hügle T. et al. Radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission or low disease activity: Results from a Swiss National Registry (SCQM) // J. Clin. Med. 2024;13(23):7424. DOI: 10.3390/jcm13237424.

3. McWilliams D.F., Thankaraj D., Jones-Diette J. et al. The efficacy of systemic glucocorticosteroids for pain in rheumatoid arthritis: a systematic literature review and meta-analysis // Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):76-89. DOI: 10.1093/rheumatology/keab503.

4. Paulus H.E., Di Primeo D., Sanda M. et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2000;27(7):1632-1637.

5. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group // N. Engl. J. Med. 1995;333(3):142-146. DOI: 10.1056/NEJM199507203330302.

6. Boers M., Hartman L., Opris-Belinski D. et al.; GLORIA Trial consortium. Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, doubleblind placebo-controlled GLORIA trial // Ann. Rheum. Dis. 2022;81(7):925-936. DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221957.

7. Sagara M., Majjad A., Toufik H., Ahmed B. Impact of long-term glucocorticoid therapy on the response to biologic agents in rheumatoid arthritis: A prospective observational study // Cureus. 2025;17(12):e98824. DOI: 10.7759/cureus.98824.

8. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия. М.: Наука, 2021. 184 с.

9. Chen L., Ni Z., Huang J. et al. Long term usage of dexamethasone accelerating the initiation of osteoarthritis via enhancing chondrocyte apoptosis and the extracellular matrix calcification and apoptosis of chondrocytes // Int. J. Biol. Sci. 2021;17(15):4140-4153. DOI: 10.7150/ijbs.64152.

10. MacLeod C., Hadoke P.W.F., Nixon M. Glucocorticoids: Fuelling the fire of atherosclerosis or therapeutic extinguishers? // Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7622. DOI: 10.3390/ijms22147622.

11. Lyu L., Fan Y., Bryrup T. et al. Glucocorticoid-induced changes of the gut microbiota and metabolic markers in healthy young men: Outcome of a randomized controlled trial // Cell. Rep. Med. 2025;6(11):102426. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102426.

12. Verhoeven F., Prati C., Maguin-Gaté K. et al. Glucocorticoids and endothelial function in inflammatory diseases: focus on rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2016;18(1):258. DOI: 10.1186/s13075-016-1157-0.

13. Hartmann K., Koenen M., Schauer S. et al. Molecular actions of glucocorticoids in cartilage and bone during health, disease, and steroid therapy // Physiol. Rev. 2016;96(2):409-447. DOI: 10.1152/physrev.00011.2015.

14. Sanmartí R., Gómez-Centeno A., Ercilla G. et al. Prognostic factors of radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a two-year prospective study after a structured therapeutic strategy using DMARDs and very low doses of glucocorticoids // Clin. Rheumatol. 2007;26(7):1111-1118. DOI: 10.1007/s10067-006-0462-4.

15. Chasov V., Gilyazova E., Ganeeva I. et al. Gut microbiota modulation: A novel strategy for rheumatoid arthritis therapy // Biomolecules. 2024;14(12):1653. DOI: 10.3390/biom14121653.

16. Heidt C., Kämmerer U., Fobker M. et al. Assessment of intestinal permeability and inflammation bio-markers in patients with rheumatoid arthritis // Nutrients. 2023;15(10): 2386. DOI: 10.3390/nu15102386.

17. Boscolo A., Sella N., Pettenuzzo T., Navalesi P. Clinical Management of Endotoxemia: Corticosteroids // S. De Rosa, G. Villa (eds.) Endotoxin Induced-Shock: a Multidisciplinary Approach in Critical Care. Springer, Cham., 2023. DOI: 10.1007/978-3-031-18591-5_8.

18. Tena-Garitaonaindia M., Arredondo-Amador M., Mascaraque C. et al. Modulation of intestinal barrier function by glucocorticoids: Lessons from preclinical models // Pharmacol. Res. 2022;177:106056. DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106056.

19. Wang M., Feng J., Zhou D., Wang J. Bacterial lipopolysaccharide-induced endothelial activation and dysfunction: a new predictive and therapeutic paradigm for sepsis // Eur. J. Med. Res. 2023;28(1):339. DOI: 10.1186/s40001-023-01301-5.

20. Kim J., Kong J.S., Lee S. et al. Angiogenic cytokines can reflect the synovitis severity and treatment response to biologics in rheumatoid arthritis // Exp. Mol. Med. 2020; 52(5)843-853. DOI: 10.1038/s12276-020-0443-8.

21. Rossini M., Adami G., Viapiana O. et al. Osteoporosis: an independent determinant of bone erosions in rheumatoid arthritis? // J. Bone Miner. Res. 2017;32(10):2142-2143. DOI: 10.1002/jbmr.3209.