ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ НОВОЙ ФОРМУЛЯЦИИ ДИИНДОЛИЛМЕТАНА НА ПАЦИЕНТКАХ С ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ

Изучена фармакокинетика новой формуляции «Цинетон» на основе действующего вещества 3,3’-дииндолилметан (DIM), содержащей плюроник, у 5-ти пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии. Концентрацию DIM в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием после однократного перорального приема препарата в дозе 300 мг DIM. Средняя величина AUC составила 343,9 ± 112,9 нг·ч/мл, средняя максимальная концентрация (Cmax) DIM в плазме крови - 121,5 ± 38,7 нг/мл, среднее время достижения Cmax - 2,2 ± 0,45 ч. Установлено, что вещество DIM определяется в плазме крови пациенток на протяжении 10 часов после однократного введения препарата, рассчитанное среднее время удержания препарата в системном кровотоке (MRT0inf) составило 4,4 ± 1,35 ч. Период полувыведения (T1/2) составил 1,9 ± 1,6 ч. Полученные результаты подтвердили высокую биодоступность препарата «Цинетон».

фармакокинетика, биодоступность, плюроник, гиперплазия эндометрия, клиническое исследование

1. Global cancer statistics, 2012 / L. A. Torre [et al.] // CA Cancer J. Clin. -2015. - Vol. 65. - P. 87-108.

2. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide : IARC CancerBase No. 11 [Internet] / J. Ferlay [et al.] // Lyon, France : International Agency for Research on Cancer. - 2013. - Access mode : (http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year). - Access date : 01.08.2015.

3. Holland C. The modern management of endometrial cancer / C. Holland, H. Kitchener // Oncol. Rev.- 2007. - Vol. 1. - P. 103-119.

4. Qvigstad E. Surgical Treatment of Endometrial Cancer and Atypical Hyperplasia : A Trend Shift from Laparotomy to Laparoscopy/ E. Qvigstad, M. Lieng // Obstet. Gynecol. Int. - 2011. - DOI: 10.1155/2011/829425.

5. Press J. Z. Controversies in the Treatment of Early Stage Endometrial Carcinoma / J. Z. Press, W. H. Gotlieb // Obstet. Gynecol. Int. - 2012. - DOI:10.1155/2012/578490.

6. Coexisting endometrial cancer in patients with a preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia / T. Bilgin [et al.] // Obstet. Gynaecol. Res. - 2004. - Vol. 30. - P. 205-9.

7. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma / X. Mattias-Guiu [et al.] // Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - P. 569-77.

8. The behavior of endometrial hyperplasia : a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group / N. Terakawa [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 1997. - Vol. 23. - P. 223-30.

9. Molecular analysis of endometrial tumorigenesis : importance of complex hyperplasia regardless of atypia / T. T. Nieminen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 5772-83.

10. Rogan E. G. The natural chemopreventive compound indole-3-carbinol: state of the science / E. G. Rogan // In Vivo. - 2006. - Vol. 20. - P. 221-8.

11. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3′-diindolylmethane (DIM) : from bench to clinic / S. Banerjee [et al.] // Mutat. Res. - 2011. - Vol. 728. - P. 47-66.

12. Leong H. Cytostatic effects of 3,3’-diindolylmethane in human endometrial cancer cells result from an estrogen receptor-mediated increase in transforming growth factor-alpha expression / H. Leong, G. L. Firestone, L. F. Bjeldanes // Carcinogenesis. -2001. - Vol. 22. - P. 1809-17.

13. Aryl hydrocarbon receptor-mediated antiestrogenic and antitumorigenic activity of diindolylmethane / I. Chen [et al.] // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19. - P. 1631-39.

14. Estrogen and progesterone receptors and cyclooxygenase-2 expression in endometrial cancer, endometrial hyperplasia, and normal endometrium / F. J. Orejuela [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97. - P. 483-8.

15. Effect of 3,3′-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer / K. M. Dalessandri [et al.] // Nutr. Cancer. - 2004. - Vol. 50. - P. 161-7.

16. Lord R. S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection : rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R. S. Lord, B. Bongiovanni, J. A. Bralley // Altern. Med. Rev. - 2002. - Vol. 7. - P. 112-29.

17. ,3’-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice / X. Chang [et al.] // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26. - P. 771-8.

18. Kojima T. Chemoprevention of Spontaneous Endometrial Cancer in Female Donryku Rats by Dietary Indole-3-carbinol / T. Kojima, T. Tanaka, H. Mori // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 1446-9.

19. ,3’-Diindolylmethane (DIM) induces a G1 cell cycle arrest in human breast cancer cells that is accompanied by Sp1-mediated activation of p21WAF1/CIP1 expression / C. Hong [et al.] // Carcinogenesis. - 2002. - Vol. 23. - P. 1297-1305.

20. Hong C. Bcl-2 family-mediated apoptotic effects of 3,3’-diindolylmethane (DIM) in human breast cancer cells / C. Hong, G. L. Firestone, L. F. Bjeldanes // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 63. - P. 1085-97.

21. ,3’-diindolylmethane attenuates colonic inflammation and tumorigenesis in mice / Y. H. Kim [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15. - P. 1164-73.

22. Antiangiogenic effects of indole-3-carbinol and 3,3’-diindolylmethane are associated with their differential regulation of ERK1/2 and Akt in tube-forming HUVEC / K. Kunimasa [et al.] // J. Nutr. - 2010. - Vol. 140. - P. 1-6.

23. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors / T. Y. Wu [et al.] // AAPS J. - 2013. - Vol. 15. - P. 864-74.

24. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells / A. Semov [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 424. - P. 45-51.

25. Single-dose and multiple-dose administration of indole-3-carbinol to women : pharmacokinetics based on 3,3’-diindolylmethane/ G. A. Reed [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15. - P. 2477-81.

26. Изучение эффективности новой фармацевтической композиции дииндолилметана в отношении подавления ксенографтов опухолей эндометрия [Электронный ресурс] / В. И. Киселев [и др.] // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2014. - № 5. - Режим доступа : (http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1550). - Дата обращения : 01.08.2015.

27. Diindolylmethane-based drug for the treatment of hyperplastic and inflammatory diseases. WO 2011/136691 A1. V.I. Kiselev.

28. Single-dose pharmacokinetics and tolerability of absorption-enhanced 3,3’-diindolylmethane in healthy subjects / G. A. Reed [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 2619-24.

29. Pharmacokinetic evaluation and in vitro-in vivo correlation (IVIVC) of novel methylene-substituted 3,3′ diindolylmethane (DIM) / A. R. Patel [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2012. - Vol. 46. - P. 8-16.

30. Comparative preclinical pharmacokinetics study of 3,3’-diindolylmethane formulations : is personalized treatment and targeted chemoprevention in the horizon? / M. Paltsev [et al.] // EPMA J. - 2013. - N 4. - Access mode : (http://www.epmajournal.com/content/4/1/25). - Access date : 01.08.2015.