МикроРНК – биомаркер первичной кожной Т-клеточной неходжкинской лимфомы

В в е д е н и е. Первичные Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) представляют собой гетерогенную группу экстранодальных неходжкинских лимфом c первичным поражением кожи. Диагностика ТКЛК часто затруднена, поскольку в дебюте злокачественной лимфомы имеются клинические и морфологические сходства неоплазии с такими неопухолевыми дерматологическими заболеваниями, как хронический экзематозный дерматит, псориаз, красный волосяной лишай или грибковые инфекции кожи. Кроме того, в отличие от В-клеточных неходжкинских лимфом Т-клеточная опухолевая пролиферация часто не имеет специфического иммунофенотипа, маркерных хромосомных аберраций и носит поликлональный характер, что в значительной мере осложняет использование иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов в дифференциальной диагностике. Вместе с тем в патогенезе ТКЛК участвуют как генетические, так и эпигенетические факторы, в частности, микроРНК (миРНК).

Ц е л ь. Выявление специфического профиля миРНК опухолевого субстрата, позволяющего дифференцировать ТКЛК от доброкачественных образований кожи, а также определение роли миРНК в патогенетических механизмах развития заболевания.

М а т е р и а л ы и м е т о д ы. Методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени проведен анализ уровней экспрессии миРНК-126, -145, -125b, -203a, -99, -23a, -146a и let-7g в 10 фиксированных формалином и залитых парафином образцах биопсии кожи пациентов с диагнозом ТКЛК, а также 10 образцах биопсии кожи пациентов с установленным диагнозом псориаза и 20 образцах биопсии кожи пациентов с установленными диагнозом экземы, составляющих контрольную группу доброкачественных образований.

Результаты. Сравнительный анализ уровней экспрессии миРНК в опухолевых (ТКЛК) и доброкачественных образцах показал статистически значимое снижение уровня экспрессии миРНК-203а и увеличение уровней экспрессии миРНК-146а и let-7g в опухолевых образцах (p < 0,05). ROC-анализ показал, что let-7g и комплексный биомаркер, являющийся отношением уровней экспрессии миРНК-203а/миРНК-146а, являются высокочувствительными и специфичными маркерами для диагностики ТКЛК.

З а к л ю ч е н и е. Анализ уровней экспрессии миРНК может быть перспективным инструментом для дифференциальной диагностики дерматотропных Т-клеточных лимфоидных гемобластозов и негемопоэтических болезней кожи.

1. Yu X., Li Z., Liu J. MiRNAs in primary cutaneous lymphomas // Cell Prolif. 2015;48(3):271-277. DOI: 10.1111/cpr.12179.

2. Ralfkiaer U., Hagedorn P.H., Bangsgaard N. et al. Diagnostic microRNA profi ling in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) // Blood. 2011;118(22):5891-5900. DOI: 10.1182/blood-2011-06-358382.

3. Walia R., Yeung C.C.S. An update on molecular biology of cutaneous T cell lymphoma // Front. Oncol. 2020;9:1558. DOI: 10.3389/fonc.2019.01558.

4. Bin Masroni M.S., Ling Eng G.W., Jeon A.J. et al. MicroRNA expression signature as a biomarker in the diagnosis of nodal T-cell lymphomas // Cancer Cell Int. 2024;24(1):48. DOI: 10.1186/s12935-024-03226-3.

5. Shen X., Wang B., Li K. et al. MicroRNA signatures in diagnosis and prognosis of cutaneous T-cell lymphoma // J. Invest. Dermatol. 2018;138(9):2024-2032. DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1500.

6. Crisafulli L., Ficara F. Micro-RNAs: A safety net to protect hematopoietic stem cell self-renewal // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2022;13(3):e1693. DOI: 10.1002/wrna.1693.

7. Nassiri S.M., Ahmadi Afshar N., Almasi P. Insight into microRNAs’ involvement in hematopoiesis: current standing point of fi ndings // Stem Cell Res. Ther. 2023;14(1):282. DOI: 10.1186/s13287-023-03504-3.

8. Matthews H.K., Bertoli C., de Bruin R.A.M. Cell cycle control in cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2022;23(1):74- 88. DOI: 10.1038/s41580-021-00404-3.

9. Chivukula R.R., Mendell J.T. Circular reasoning: microRNAs and cell-cycle control // Trends Biochem. Sci. 2008;33(10):474-481. DOI: 10.1016/j.tibs.2008.06.008.

10. Tastsoglou S., Skoufos G., Miliotis M. DIANA-miRPath v4.0: expanding target-based miRNA functional analysis in cell-type and tissue contexts // Nucleic Acids Res. 2023;51(W1):W154-W159. DOI: 10.1093/nar/gkad431.

11. Lee H., Han S., Kwon C.S. et al. Biogenesis and regulation of the let-7 miRNAs and their functional implications // Protein Cell. 2016;7(2):100-113. DOI: 10.1007/s13238-015-0212-y.

12. Chirshev E., Oberg K.C., Ioff e Y.J. et al. Let-7 as biomarker, prognostic indicator, and therapy for precision medicine in cancer // Clin. Transl. Med. 2019;8(1):24. DOI: 10.1186/s40169-019-0240-y.

13. Biamonte F., Santamaria G., Sacco A. et al. MicroRNA let-7g acts as tumor suppressor and predictive biomarker for chemoresistance in human epithelial ovarian cancer // Sci. Rep. 2019;9(1):5668. DOI: 10.1038/s41598-019-42221-x.

14. Chang C.M., Wong H.S., Huang C.Y. et al. Functional eff ects of let-7g expression in colon cancer metastasis // Cancers (Basel). 2019;11(4):489. DOI: 10.3390/cancers11040489.

15. Boyerinas B., Park S.M., Hau A. et al. The role of let-7 in cell diff erentiation and cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2010;17(1):F19- F36. DOI: 10.1677/ERC-09-0184.

16. Wells A.C., Daniels K.A., Angelou C.C. et al. Modulation of let-7 miRNAs controls the diff erentiation of eff ector CD8 T cells // eLife. 2017;6:e26398. DOI: 10.7554/eLife.26398.

17. Mazan-Mamczarz K., Gartenhaus R.B. Role of microRNA deregulation in the pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) // Leuk. Res. 2013 ;37(11):1420-1428. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.08.020.

18. Poliseno L., Haimovic A., Segura M.F. et al. Histology-specifi c microRNA alterations in melanoma // J. Invest. Dermatol. 2012;132(7):1860-1868. DOI: 10.1038/jid.2011.451.

19. Yang H., Wang L., Tang X. et al. miR-203a suppresses cell proliferation by targeting E2F transcription factor 3 in human gastric cancer // Oncol. Lett. 2017;14(6):7687-7690. DOI: 10.3892/ol.2017.7199. 20. Chen L., Gao H., Liang J. et al. miR-203a-3p promotes colorectal cancer proliferation and migration by targeting PDE4D // Am. J. Cancer Res. 2018;8(12):2387- 2401.

20. Entezari M., Soltani B.M., Sadeghizadeh M. MicroRNA-203a inhibits breast cancer progression through the PI3K/Akt and Wnt pathways // Sci. Rep. 2024;14(1):4715. DOI: 10.1038/s41598-024-52940-5.

21. Wang K., Xu Z., Wang N. et al. MicroRNA and gene networks in human diff use large B-cell lymphoma // Oncol. Lett. 2014;8(5):2225-2232. DOI: 10.3892/ol.2014.2438.

22. He J., Han Z., An Z. et al. The miR-203a regulatory network aff ects the proliferation of chronic myeloid leukemia K562 cells // Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:616711. DOI: 10.3389/fcell.2021.616711.

23. Petriv O.I., Kuchenbauer F., Delaney A.D. et al. Comprehensive microRNA expression profi ling of the hematopoietic hierarchy // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010;107(35):15443-15448. DOI: 10.1073/pnas.1009320107.

24. Kookli K., Soleimani K.T., Amr E.F. et al. Role of microRNA-146a in cancer development by regulating apoptosis // Pathol. Res. Pract. 2024;254:155050. DOI: 10.1016/j.prp.2023.155050.

25. Zhao J.L., Starczynowski D.T. Role of microRNA-146a in normal and malignant hematopoietic stem cell function // Front. Genet. 2014;5:219. DOI: 10.3389/fgene.2014.00219.

26. Li Y., Wang X., Yang K. MicroRNA-146a inhibits progression and immune evasion in diff use large B-cell lymphomas by targeting programmed cell death ligand 1 // Iran J. Immunol. 2025;22(1):34-46. DOI: 10.22034/iji.2025.104027.2874.

27. Yan F., Meng W., Ye S. et al. MicroRNA 146a as a potential regulator involved in the pathogenesis of atopic dermatitis // Mol. Med. Rep. 2019;20(5):4645-4653. DOI: 10.3892/mmr.2019.10695.

28. Naddeo M., Broseghini E., Venturi F. et al. Association of miR-146a-5p and miR-21-5p with prognostic features in melanomas // Cancers (Basel). 2024;16(9):1688. DOI: 10.3390/cancers16091688.

29. Di Raimondo C., Han Z., Su C. et al. Identifi cation of a distinct miRNA regulatory network in the tumor micro environment of transformed mycosis fungoides // Cancers (Basel). 2021;13(22):5854. DOI: 10.3390/cancers13225854.

30. Papadaki M., Bourdakou M.M., Piperi C. et al. Diagnostic and therapeutic impact of miR-142, miR-146a, and miR-155 on cutaneous T-cell lymphoma // Eur. J. Dermatol. 2025;35(3):174-191. DOI: 10.1684/ejd.2025.4887.

31. Wen P., Xie Y., Wang L. The role of microRNA in pathogenesis, diagnosis, diff erent variants, treatment and prognosis of mycosis fungoides // Front. Oncol. 2021;11:752817. DOI: 10.3389/fonc.2021.752817.

32. Manso R., Martínez-Magunacelaya N., Eraña-Tomás I. et al. Mycosis fungoides progression could be regulated by microRNAs // PLoS One. 2018;13(6):e0198477. DOI: 10.1371/journal.pone.0198477.

33. Bueno M.J., Malumbres M. MicroRNAs and the cell cycle // Biochim. Biophys. Acta. 2011;1812(5):592-601. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.02.002.