Спектр мутаций при впервые диагностированных острых миелоидных лейкозах в г. Новосибирске

В в е д е н и е . Различия в частоте и спектре мутаций при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) могут быть связаны с региональными особенностями воздействия факторов окружающей среды (ионизирующего излучения или химических мутагенов) и генетической предрасположенностью населения, при этом данные по российской популяции ограничены и представлены единичными публикациями с «узкой» географией и небольшим размером обследованных выборок.
Ц е л ь . Комплексный анализ мутаций в «горячих» точках генов DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 у больных ОМЛ, проживающих в г. Новосибирске.
М а т е р и а л ы и м е т о д ы . Изучалась геномная ДНК, выделенная из костного мозга 128 больных с de novo ОМЛ. Скрининг мутации р.W288Cfs*12 генов NPM1 и FLT3-ITD проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с фланкирующими праймерами; мутаций р.R882 гена DNMT3A, р.D835 гена FLT3, р.R132 гена IDH1 и р.R140 гена IDH2 – методом ПЦР с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПЦРПДРФ). Точную верификации мутации выполняли прямым капиллярным секвенированием по Сэнгеру.
Р е з у л ь т а т ы . В группе исследования 42,2 % пациентов имели те или иные клинически, прогностически и терапевтически значимые находки. Суммарно у 22,6 % пациентов группы исследования выявлены мутации в «горячих» точках генов эпигенетической регуляции генома: IDH1, IDH2 и DNMT3A. При этом в половине случаев (51,9 %) с находками имели место мутации в двух и более проанализированных генах. Частота мутаций в группе исследования составила для р.R882 гена DNMT3A – 9,3 %, р.W288Cfs*12 гена NPM1 – 14,8, FLT3-TKD и FLT3-ITD – 18,0, р.R132 гена IDH1 – 5,5 и р.R140 гена IDH2 – 10,2%, что соответствовало данным платформы cBioPortal for Cancer Genomics (р > 0,05). В изолированном варианте мутация р.W288Cfs*12 гена NPM1 была выявлена у 7 из 19 (36,8 %) пациентов с этой мутацией.
З а к л ю ч е н и е. Впервые получена комплексная картина спектра мутаций в анализируемых «горячих» точках генов DNMT3A, IDH1, IDH2, FLT3 и NPM1 при de novo ОМЛ у пациентов, проживающих в Сибирском регионе. Более чем в трети случаев заболевания анализ «горячих» точек изучаемых генов позволяет предоставить информацию, важную для принятия клинически значимых решений.

1. Chakraborty S., Park C.Y. Pathogenic mechanisms in acute myeloid leukemia // Curr. Treat. Options Oncol. 2022;23(11):1522-1534. DOI: 10.1007/s11864-022-01021-8.

2. Yang X., Wong M.P.M., Ng R.K. Aberrant DNA methylation in acute myeloid leukemia and its clinical implications // Int. J. Mol. Sci. 2019;20(18):4576. DOI: 10.3390/ijms20184576.

3. Sirirat T., Chuncharunee S., Nipaluk P. et al. Mutation analysis of isocitrate dehydrogenase (IDH1/2) and DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) in Thai patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017;18(2):413-420. DOI: 10.22034/APJCP.2017.18.2.413.

4. Schmutz M., Zucknick M., Schlenk R.F. et al. Predictive value of DNA methylation patterns in AML patients treated with an azacytidine containing induction regimen // Clin. Epigenetics. 2023;15(1):171. DOI: 10.1186/s13148-023-01580-z.

5. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN // Blood. 2022;140(12):1345- 1377. DOI: 10.1182/blood.2022016867.

6. Loberg M.A., Bell R.K., Goodwin L.O. et al. Sequentially inducible mouse models reveal that Npm1 mutation causes malignant transformation of Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis // Leukemia. 2019;33(7):1635- 1649. DOI: 10.1038/s41375-018-0368-6.

7. Chow R.D., Velu P., Deihimi S. et al. Early drivers of clonal hematopoiesis shape the evolutionary trajectories of de novo acute myeloid leukemia // medRxiv. 2024:2024.08.31.24312756. DOI: 10.1101/2024.08.31.24312756.

8. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и др. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода // Вестник Уральской медицинской академической науки 2013; 4(46):124-127.

9. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15–45 лет // Гены и клетки. 2018; 13(3):70-74. DOI: 10.23868/201811036.

10. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и др. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток // Вестник уральской медицинской академической науки. 2016;2(57):89-101.

11. Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б. и др. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелоидных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1 // Гематология и трансфузиология. 2016;61(2):72-80. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80.

12. Кашлакова А.И., Паровичникова Е.Н., Бидерман Б.В. и др. Определение молекулярно-генетического профиля у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами методом секвенирования нового поколения // Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):444-459. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-444-459.

13. Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами // Клиническая онкогематология. 2021;14(1):13-21. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21.

14. Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии // Гены и клетки. 2019; 14(1):55-61. DOI: 10.23868/201903007.

15. Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами // Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150-160. DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160.

16. Huber S., Baer C., Hutter S. et al. AML classification in the year 2023: How to avoid a Babylonian confusion of languages // Leukemia. 2023;37(7):1413-1420. DOI: 10.1038/s41375-023-01909-w.

17. Salman H. Comparative analysis of AML Classification Systems: Evaluating the WHO, ICC, and ELN frameworks and their distinctions // Cancers (Basel). 2024;16(16):2915. DOI: 10.3390/cancers16162915.

18. Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Кузнецова И.А. и др. Частота и спектр инсерций в 12-м экзоне гена NPM1 у пациентов с de novo острым миелоидным лейкозом, проживающих в крупном сибирском мегаполисе // Сибирский научный медицинский журнал. 2025;45(4):171-180. DOI: 10.18699/SSMJ20250418.

19. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U. et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal // Sci. Signal. 2013;6(269):pl1. DOI: 10.1126/scisignal.2004088.

20. Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Лызлова А.А. и др. Мутации в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 и DNMT3A при остром миелоидном лейкозе // Сибирский онкологический журнал. 2025;24(1):125-141. DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141.

21. Dunn W.G., McLoughlin M.A., Vassiliou G.S. Clonal hematopoiesis and hematological malignancy // J. Clin. Invest. 2024;134(19):e180065. DOI: 10.1172/JCI180065.

22. Клинические рекомендации: Острые миелоидные лейкозы. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2 (дата обращения: 16.12.2025).

23. Maximov V.N., Malyutina S.K., Orlov P.S. et al. Leukocyte telomere length as an aging marker and risk factor for human age-related diseases // Advances in Gerontology. 2017;7(2):101-106. DOI: 10.1134/S2079057017020102.